肥胖（BMI ≥ 30）通常伴随着代谢综合征、胰岛素抵抗和脂肪组织变化，例如乳房微环境的改变，是已知的绝经后女性患乳腺癌的危险因素，但BMI升高是否是携带BRCA1或BRCA2突变女性的危险因素尚不清楚。
BRCA1和BRCA2对于同源重组介导的DNA双链断裂修复至关重要，已有工作将肥胖与包括白细胞、外周血单核细胞和胰腺β细胞的DNA损伤相联系，但肥胖与乳腺上皮细胞的DNA损伤还未被报道。
近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Kristy A. Brown团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为 Obesity promotes breast epithelium DNA damage in women carrying a germline mutation in BRCA1 or BRCA2 的文章，他们证明携带BRCA突变的女性正常乳腺上皮细胞的 DNA 损伤与 BMI 和代谢功能障碍的生物标志物呈正相关，肥胖可以激活突变携带者乳腺中雌激素的生物合成，阻断该途径可缓解DNA损伤。此外，他们利用Brca1+/-小鼠进行体内研究发现肥胖与乳腺DNA损伤和小鼠乳腺肿瘤外显率增加相关。这些结果提供了支持BRCA突变携带者BMI升高与乳腺癌发展之间存在联系的机制证据。
为了评估携带BRCA1或BRCA2突变的女性正常乳腺上皮细胞的DNA损伤量与BMI的联系，作者对69名（BRCA1：n=40；BRCA2：n=29）接受乳房切除术女性的非癌乳腺组织进行分析，以BMI=25为界划分为两组。对DNA双链断裂标记物γH2AX的染色发现在突变携带者中， BMI与乳腺上皮细胞DNA损伤呈正相关。RNA-seq结果显示BMI ≥ 25组中存在几个显著改变的通路，多与肥胖代谢障碍相关，如参与雌激素生物合成和激活的基因表达显著上调。基于此结果，作者想知道是否是乳腺脂肪微环境驱动了上皮细胞中的基因表达变化，利用IPA工具识别两组的差异调节因子，β-雌二醇（E2）是其中排名最高的调节因子。于是他们想知道靶向雌激素信号是否会缓解DNA损伤。突变携带者的上皮细胞表达雌激素受体ERα，而γH2AX信号与ERα+细胞共定位，对从患者处获取并体外培养的乳腺组织中加入可降解ER的药物氟维司群后可减少约32.5%的DNA损伤，且用二甲双胍处理后，组织中的E2组织浓度显著降低，同时伴随雌激素生物合成和上皮细胞中DNA损伤减少。
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图1. 在携带BRCA1或BRCA2突变的女性中，靶向雌激素信号或乳房组织中的雌激素合成可以减少上皮细胞DNA损伤
为了确认衍生自乳腺脂肪组织的因子是否能直接诱导突变携带者乳腺上皮细胞的DNA损伤，作者用乳房切除组织条件培养基（CM）处理BRCA1杂合敲除MCF-10A细胞，CM处理可以与作为患者BMI函数的DNA损伤呈正相关，然而MCF-10A细胞缺乏ER，因此可能还有除雌激素之外的其他因素的作用。与肥胖直接相关的瘦素表达水平在BMI ≥ 25的BRCA突变携带者的乳腺组织中显着高于BMI < 25的携带者，作者应用瘦素处理BRCA1和BRCA2杂合MCF-10A细胞24小时后发现两种细胞系均显着诱导DNA损伤，加入瘦素中和抗体则能阻断此效应，提示肥胖女性的乳腺脂肪组织局部产生的因子有助于诱导BRCA杂合基因敲除乳腺上皮细胞的DNA损伤。此外，作者用来自BMI < 25或BMI ≥ 30的CM处理BRCA1 WT的MCF-10A细胞，并通过RNA-seq评估基因表达变化，与 BRCA1+/- MCF-10A细胞不同，BMI ≥ 30的CM并不会显着诱导 WT细胞中的DNA损伤，提示肥胖个体乳腺CM的影响对杂合BRCA1上皮细胞具有特异性。
雌性Brca+/-小鼠的DNA损伤和早期肿瘤外显率DNA损伤是导致癌症的染色体缺陷的已知驱动因素，但在杂合子BRCA突变的情况下，与肥胖相关的乳腺上皮细胞DNA损伤升高是否与乳腺癌外显率相关尚未确定。为了证明这点，作者将4周龄雌性Brca1+/-小鼠随机分配接受低热量饮食（LFD）和HFD 22周，与来自超重/肥胖女性（BMI ≥ 25）的人乳腺组织相比，小鼠乳腺脂肪垫中受肥胖调节的前20条典型通路显示出相似的调节模式，Brca1+/-小鼠乳腺的γH2AX染色显示与LFD喂养的小鼠相比，HFD喂养的小鼠乳腺DNA损伤量增加。随后，作者在喂养10周的小鼠皮下植入MPA颗粒使它们在暴露于致癌物DMBA时更加敏感，结果显示与对照LFD 组相比，HFD组的乳腺肿瘤发生得更早、乳腺肿瘤外显率为85.7%，而LFD仅为69.2%。
图2. 在Brca1+/−小鼠中，HFD喂养导致乳腺DNA损伤升高，与乳腺肿瘤外显率增加和肿瘤潜伏期降低有关。
总之，BMI与BRCA1或BRCA2突变携带者正常乳腺上皮细胞中DNA双链断裂的积累呈正相关，提示保持较低的体重或针对雌激素或代谢功能障碍进行药物治疗可能会降低该人群患乳腺癌的风险。
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