芈月和芈姝在楚国的时候，曾是一对肝胆相照、唇齿相依的好姐妹。芈月见多识广，性子又野，而且善解人意，知道芈姝的悲喜忧愁和内心所想，所以，深得芈姝的信任与喜欢。
芈姝是嫡公主，身份尊贵，其他庶出公主见了她也只有毕恭毕敬，敬而远之，却不会与她倾心交流，以诚相待。唯独芈月，愿意与她如朋友般平等相待、掏心掏肺、真情流露。这让从小在深宫孤独寂寞中长大的芈姝十分欣慰并喜欢。
芈姝是温室里的小白兔，又因为是威后的掌上明珠，从小被疼爱独宠，从来不知道人心险恶，变幻无常。就像那个被割了鼻子的魏美人，一旦被人甜言蜜语哄几句，就倾心吐胆真情相对不设堤防了。根本不懂得要“透过表象看本质。”
而芈月却是从小就被迫要在刀尖上走、从懂事起就要在“虎口夺食”的小母狼，对于人心的黑暗险恶，她早就已经深谙于心。
芈姝与芈月多次合作、达成共赢芈月多次救助芈姝，并成全了芈姝的姻缘，而芈月自己也曾屡次身陷险境，被芈姝以死相救。芈月还有急中生智、挪移乾坤的本事，几次遇险都能巧妙化解、转危为安。芈姝对芈月的机智聪慧佩服不已。说道：“幸亏你我都有自己的心上人。不然，你要跟我抢男人，姐姐断然抢不过你的。”芈姝的一句戏言，到最后竟一语成谶了。
芈姝曾试探过芈月，问道：“你愿不愿意成为媵妾跟我一起嫁到秦国？我会好好待你的。”芈月深知芈姝心中的忌惮，当即拒绝，表现得斩钉截铁：“我不愿意，我娘就是陪嫁媵妾，却落得如此下场，我不愿意走我娘的老路。”
芈姝见她不肯，虽表面上表示遗憾，但却暗暗欣慰。毕竟，再单纯的女子在爱情上也会呈现出自私的本能，芈姝也不例外。况且，芈姝出嫁之前就已经与秦王暗暗欢好，形成夫妻之实，自然已视秦王为自己的夫君。
她跟芈月一起与秦王相识，秦王对芈月也有几分好感。这一点，芈姝也是看在眼里的。芈月不比那孟昭氏和景氏，她与秦王也是有过亲密交往、频繁接触的女子。跟秦王算是“有交情的老熟识了。”
所以，倘若芈月表示愿意跟她嫁给秦王，芈姝会怀疑芈月早就对秦王“心中有意，居心叵测了”，反而会打退堂鼓犹豫不决。甚至很可能在后期找个台阶，以威后不同意为由，直接刷掉芈月。
芈月拒绝嫁秦王，芈姝竭力来相帮芈月暗示芈姝：自己与黄歇青梅竹马，又两情相悦，希望芈姝能成全。芈姝自然乐得成人之美，自己已经有了好归宿，若能把芈月安排妥当，也可了却自己一桩心事。
所以，在祭祀大典上，芈姝主动把领舞一角让给芈月，想让领舞的芈月能有机会与领唱的黄歇成为神仙眷属，夫唱妇随。那样，自己出嫁秦国也就会心安理得，再无牵念与歉疚了。毕竟，芈月做过自己的小红娘，她也该把这份人情还回去的。
出人意料的是，威后弄权，强拆“鸳鸯”，硬是把芈茵许配给了黄歇。在芈月的怂恿下，黄歇在结婚当日就来了一招“金蝉脱壳”，抗婚逃走了。
芈茵前来向芈月索要黄歇，芈姝看在眼里，心领神会，料定芈月是要在出嫁的路上与那黄歇一起私奔的。芈姝便拼命袒护芈月：无论如何也要带芈月一起走。否则，宁可不嫁！威后无奈，只好妥协，眼睁睁地看着芈姝带着芈月离开。
在即将离开楚国境界的时候，威后也曾派出刺客暗杀芈月，但那芈月命大，竟被突然出现的星象预言家唐昧给挡了两箭。再次虎口逃生。
黄歇抗婚逃走，却掩护了芈月顺利出嫁以后的事，大家都知道了，不必赘言。
但值得玩味的是：黄歇被芈月怂恿拒婚逃走，却又在武关拒绝了与黄歇一起走，还剪断自己的一绺头发赠与黄歇，暗示"缘断情绝”。这种种迹象表明：芈月是“在利用黄歇掩护自己出嫁秦国”。如果不是黄歇抗婚逃走，恐怕芈月根本没机会顺利随芈姝嫁给秦王，芈姝也会对芈月心生疑惑和忌惮。而恰恰是黄歇逃走，才给芈姝制造了“芈月定会跟黄歇一起私奔”的假象，对芈月放松警惕，以身相护。
但结局是：芈月确实很会“抢男人”，自己也确实是“抢不过她”。芈姝做梦也想不到，少女时期的一句戏言，竟能再后来成为不祥的谶语。
