作者：医学薅羊毛
导语：开工大吉，在2023年，小编将继续提供更多优质的医学资源给大家，同时也希望关注度超1W+。本课介绍输血相关的病原体感染-疟疾。
Case 3 Mosquito in the Bag
案例3 血袋里的“蚊子”
老规矩，先提供一些与本文内容相关的资料。
疟疾（Malaria)是一种严重危害人体健康的寄生虫病，疟原虫（Plasmodium)是按蚊(Anopheles)传播的孢子虫，是疟疾（malaria）的病原体。携带疟原虫的按蚊通过叮咬人而传播，引起疟疾，临床表现为寒热往来发作，俗称“打摆子”。
目前发现，寄生于人体的疟原虫(Plasmodium)总共有 5种 ，分别是 间日疟原虫 （P. Vivax）、 三日疟原虫 （P. Malariae）、 恶性疟原虫 （P. Falciparum）、 卵形疟原虫 （P. Ovale）和 诺氏疟原虫 （P. Knowlesi) 。其他种类的疟原虫会感染它种动物，包括其他灵长目动物、啮齿目动物、鸟类及爬虫类。
在 我国 ，导致疟疾的病因，主要是 间日疟原虫 和 恶性疟原虫 ；其他疟原虫少见，偶见国外输入性病例。
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疟疾寄生虫的生命周期
疟原虫 （Plasmodium)是一种单细胞生物，靠寄生生活。疟原虫有 蚊虫 和 人 两个 宿主 。 按蚊 （Anopheles）是疟原虫的 终宿主 （Final host)，而 人 是它的 中间宿主 （Intermediate host）。
疟原虫的繁殖，包括 蚊体内的有性繁殖 （Sexual reproduction)和 人体内的无性增殖 (Asexual reproduction)。
当感染的蚊子（Mosquito)叮咬人体时，释放 孢子体 （Sporozoites)进入人体中，使人体获得感染。
感染性孢子（Sporozoites)首先感染人体的肝细胞(Hepatocyte)，在受感染的肝细胞内，发生裂殖，形成裂殖体(Schizont)，之后裂殖体释放出裂殖子(Merozoites)进入血液循环。
进入血液循环的裂殖子(Merozoites)，侵入红细胞（Erythrocyte）。在红细胞中，成长为变形虫状的滋养体(Trophozoite)，随即核分裂，而细胞质不分裂，再次形成裂殖体（Schizont)。最后，细胞质分裂，每个新核各带一部分细胞质成为许多新的个体，称为裂殖子（Merozoites)。
裂殖子从红细胞释放后，重新进入另外的红细胞，再次发育为裂殖体和裂殖子。此外，一部分裂殖子进入红细胞后，可变为配子体(Gametocytes)，包括小（雌）配子体和大（雄）配子体，开始有性生殖的初期发育。
当蚊子（雌性按蚊）吸取疟疾患者的血液时，在红细胞内发育的 各期原虫 可随血液进入蚊 胃 中。雌、雄配子体（Gametocytes）在蚊胃内进行有性生殖，发育成雌、雄配子，随后雌、雄配子受精，进一步发育成 合子 （Zygote)、 动合子 （Ookinete)。
动合子 （Ookinete)穿过蚊子的中肠壁（Mid-gut)并发生变形，形成 孢子囊 （Oocyst)，最终，释放出大量 孢子体 （Sporozoites，可称为 子孢子体 )，并迁移到蚊子的 唾液腺 中。
当蚊子叮咬人体时，这些 子 孢子体 又可以被释放进入人体中，从而使人体感染疟原虫，导致疟疾（Malaria)的发生。
因此，在疟原虫致病的整个生命周期中，存在2个繁殖周期，即人体内期（无性生殖期）和蚊体内期（有性生殖期）。而在人体中，也存在两个发育阶段，一个是肝细胞内期（红细胞外期），一个是红细胞内期（红细胞内循环）。
再提供一张更细化的疟原虫生命周期图
疟疾的病原学检查：
从患者外周血液中检查出疟原虫（外周血涂片），是疟疾确诊的依据。
应用间接免疫荧光法检测特异性疟原虫抗体，已在流行病学调查中使用。
近年来发展的新方法，包括单克隆抗体检测患者血液中的疟原虫抗原，DNA探针检测疟原虫的核酸或者PCR法扩增少量疟原虫的DNA，可提高检出率。
正文
一名患有 镰状细胞病 （Sickle cell disease）和 慢性肾衰竭 的50岁男子因 低热性发热 （Subfebrile pyrexia）和 心动过速 (Tachycardia)入院。
入院时， 血红蛋白 为6.1 g/dl，2天后降至2.7 g/dl。 血涂片 检查显示 恶性疟原虫滋养体 （Plasmodium falciparum trophozoites）； 寄生虫病定量为5.2% 。接受 奎宁 （Quinine）治疗1周，然后服用单剂量的 乙胺嘧啶 / 磺胺多辛 （Pyrimethamine/Sulphadoxine）。尽管通过治疗根除了寄生虫，但他的病情逐渐恶化，2个月后死于多器官衰竭。
该患者46年前从牙买加（Jamaica）移民，此后再也没有离开英国（UK）。在 确诊前的4个月里 ，他接受了 7个单位的红细胞输注 。
对 七份 涉及捐献的存档血液样本 使用 两种方法 进行了疟疾抗体（Malarial antibodies）检测，即： 酶免疫测定 （EIA）和 恶性疟原虫抗体 （P. falciparum antibody） 免疫荧光试验 （IFAT）。
结果显示： 六份 血液样本呈 阴性 (Negative)，其中包括一份捐献者的血样，由于在捐献前不久曾前往疟疾地区而被确定为“疟疾风险”。 一份血液样本在两种筛查中均呈强阳性 (Strongly positive)。该样本属于一名加纳裔（Ghanaian extraction）的38岁女性，在22岁时移居英国(UK)。她 最后一次出国旅行 是在 捐献前7年 。她否认患过疟疾。在捐献之前，她没有被标记为“疟疾风险”（因此被认为有资格捐献血液），因为 根据英国现行指南规定，曾在疟疾地区居住的捐献者，在最后一次从该地区返回 5年后 可以恢复权利（Re-instated）(解释：恢复献血资质)，而无需进行疟疾抗体（Malarial antibody）检测。 通过 聚合酶链反应 （Polymerase chain reaction, PCR ）随访血样本的恶性疟原虫DNA，呈 阳性 （Positive）。
Q1. 无症状性寄生虫血症(Asymptomatic parasitemia)有多常见？
A1. 如果不加以治疗，在感染后，所有疟原虫物种（Plasmodium species）都可以在血液中存活数年。其中 三日疟原虫 （P. malariae） 最显著 ，但恶性疟原虫（P. falciparum）不太常见。据报道，前往疟疾地区和通过输血传播 三日疟原虫 (P. malaria)的 最长间隔时间为44年 （Mungai et al. 2001）。
在高传播地区居住的个体，建立了复杂的 免疫平衡 (Immune balance)，主要产生 抗体介导的免疫 (Antibody-mediated immunity)，这种免疫可以防止高水平的寄生虫血病（Parasitemia），但不能消除感染。因此，产生了一种“ 无病感染 ”(Infection without disease)的状态，受此影响的个体被称为“ 半免疫 ”(Semi-immune)（见“评论”）。
Q2. 根据目前的英国指南，居住在疟疾地区的捐献者是否被接受捐献血液？
A2. 原则上，不行 。但是，如果距最近一次可能接触疟疾已经 过去了6个月以上 ，并且疟疾抗体的 有效检测结果为 阴性 （Negative），则可以接受该捐献者。
如果在上述案例中应履行了这条规定（即，根据疟疾抗体检测阴性的结果，而不是根据最近的潜在暴露以来的时间，来判断是否接受捐献血液），那么捐献者将已经被推迟，而且已经防止了疟疾的传播。
Q3. 在疟疾流行的国家，可以采取哪些措施来保障血液供应？
A3. 在流行地区（Endemic area）选择捐献者既费力又不可靠； 快速细胞学 （Cytological）（ 厚血膜 ，Thick films）和 血清学检测 (Serological tests)可以帮助识别高疾病负担的个体(Individual with high burden of disease)，但 对仍有能力传播疾病的低寄生虫血症(Low parasitemia)的捐献者没有帮助 。在一些国家，可能会对捐献的 血制品进行额外的隔离 ，来自于低风险捐献者（例如，生活在没有疟疾流行的高地的人）的血液，被分配给低风险的患者或最脆弱的患者群体，如儿童。在某些地区，对 输血接受者进行抗疟疾治疗 。 推动适当使用血液，减少血制品暴露，对预防输血传播的疟疾具有重要作用 。
Q4. 哪些血液学条件可防止疟疾侵袭红细胞？
A4. 具有 镰状细胞特征 ( 血红蛋白AS )的个体 死于恶性疟原虫 （P. falciparum malaria）的风险 降低了六分之一 。这被认为与 低氧张力 （Low oxygen tensions）环境下寄生虫的生长受到损害有关。 卵圆形红细胞 (Ovalocytes)具有更坚硬的细胞膜，可抵抗裂殖子(merozoite)入侵 。介导间日疟原虫(P. vivax)附着于红细胞膜的受体与 达菲血型抗原 (Duffy blood group antigen) Fya和Fyb有关 。在西非(West Africa)部分地区，60-90%的人口这些抗原呈阴性，因此对间日疟原虫(P. vivax malaria)具有抵抗性。
镰状细胞病 (Sickle cell disease)、 卵圆形红细胞增多症 (Ovalocytosis)、 地中海贫血 （Thalassemia）和 G6PD缺乏症 的地理分布（Geographic distribution）与疟疾的分布非常相似，表明这些 红细胞异常对疟疾导致的死亡提供了选择性保护 （ 图3.1 ）。
图 3.1 非洲疟疾（左图）和镰状细胞病（右图）的地理分布
小编补充资料
血红蛋白（Hemoglobin，Hb）是由血红素（heme）和珠蛋白（globin）组成的球形大分子化合物。相对分子量64.5 KD。每个Hb分子含有4条珠蛋白肽链，每条折叠的珠蛋白肽链包裹一个亚铁血红素，形成具有四级空间结构的四聚体。该构象有利于结合O2和CO2。
珠蛋白(Globin)具有种属特异性，其合成与氨基酸排列受独立的基因编码控制。人类珠蛋白肽链有两大类，即α类链与非α类链。非α类链包括β、γ、δ、ε等。不同肽链构成的血红蛋白其种类也有差异。正常成年人的Hb主要为HbA (α2β2，占90％以上)，最有利于氧的结合与释放；其次为HbA2 (α2δ2，占2%-3%)和HbF(α2γ2 ，<2%)。新生儿和婴儿的HbF水平显著高于成年人，新生儿HbF占Hb总量的70%左右，1岁后逐渐降至成人水平。
镰状血红蛋白突变，是指血红蛋白A中β珠蛋白链上的第6位谷氨酸（Glu)突变成缬氨酸(Val)，从而产生血红蛋白S。纯合突变的，会因血红蛋白基因突变，而饱受镰形红细胞贫血困扰；而杂合突变（拥有血红蛋白AS），对血红蛋白功能几乎无影响，但是在感染严重恶性疟后症状轻微，且较正常者有更强的抵抗能力。
评论（COMMENTARY）
据估计，疟疾每年影响1.5亿人，造成100-200万人死亡。通过输血传播疟疾在一个世纪前首次报道。
与此同时，随着来自疟疾流行地区（Malarious areas）的移民和前往疟疾流行地区旅行的人数大幅增加，为这些存在 感染风险 和可能 传播疾病 的捐献者（Donor)，制定一个推迟和恢复权利（Re-instatement）的指南，这成为预防疟疾传播的一个强制性步骤。
在非疟疾流行的国家，通过输血传播疟疾的风险主要来自“ 半免疫 ”（Semi-immune）的个体。这些人生活或曾经生活在 预防接种率高的地区 ，尽管 反复感染 ，但 身体状况良好 ，通常 无症状 ，同时具有 抗寄生虫的抗体 和 低水平寄生虫血症 （Low-level parasitemia）。
相比之下，急性感染的捐献者（大多数是前往流行地区的旅行者）往往有症状，因此在捐献血液之前填写问卷时会被识别。
此外，英国捐献者选择指南（UK donor selection guideline）将这些从疟疾流行地区返回的捐献者 推迟12个月 ，在这段时间里，绝大多数疟疾感染者都会出现症状。如果疟疾抗体的有效检测 结果为阴性 （Negative），那么这段时间可 缩短至最低6个月 。
参考（Reference）
Mungai M, Tegtmeier G, Chamberland M, Parise M. Transfusion-transmitted malaria in the United
States from 1963 through 1999. N Engl J Med. 2001;344:1973–8.
进一步阅读（Further Reading）
Kitchen AD, Chiodini PL. Malaria and blood transfusion. Vox Sang. 2006;90:77–84.
White NJ, Breman JG. Malaria. In: Fauci AS et al., editors. Harrison’s principles of internal medicine.
17th ed. New York: McGraw Hill; 2008. p. 1280–93.
（完）
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