近年来,单克隆抗体药物已广泛应用于多种疾病的治疗,而每一个单克隆抗体都有自己的名字,在它们的名字中多有「珠」、 「昔」 、「利」、「妥」等字样,那么这些在单克隆抗体的名字中常常出现的字有什么特殊的含义吗?
《对我国单克隆抗体类药物通用名称命名的建议》一文中提到,我国单克隆抗体命名在《国家药品标准工作手册》的基础上,参照了 WHO 协调制定的单克隆抗体类药物国际非专利药品名称 (International Nonpropietary Names for Pharmaceutical Substances,INN)。可见,中国药品通用名 (CADN)与 INN 命名规则保持了基本一致。
WHO 的单克隆抗体 INN 命名规则由 [ 前缀+亚词干 A+亚词干 B+词尾 ]组成,除了前缀,其他三部分都有确定的含义。
前缀部分唯一的要求是 区分和易读,有很大的随意性,主要用于区分不同的单克隆抗体。
亚词干 A:表明单克隆抗体的作用目标 (分子、细胞和器官)的类别,如 「-t(u)- 」 代表肿瘤,中文对应 「 妥 」。
表 1:词干 A,反应药物作用目标
还有一类较少使用的亚词干 A 反应其治疗肿瘤的类别,如 「-co(l)- 」 代表结肠,中文对应 「考」。
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表 2:其它亚词干 A:反应药物治疗肿瘤类别
亚词干 B:用来表明单克隆抗体的免疫球蛋白序列的物质来源,如 「xi 」 表示嵌合体,中文对应「昔 」。
表 3:词干 B,反应药物来源
词尾:-mab (monoclonal antibody 的缩写)用于含有一个与确当靶点相结合的免疫球蛋白可变结构域的所有药物,中文对应「 单抗 」。
我们来看一下常见抗肿瘤单克隆抗体:
-Pembrolizumab(帕博利珠单抗,免疫检查点 PD-1 抑制剂)Pembro-li-zu-mab,Pembro(前缀),li(免疫系统靶点),zu(人源化抗体);
-Camrelizumab(卡瑞利珠单抗,免疫检查点 PD-1 抑制剂)Camre-li-zu-mab,Camre(前缀),li(免疫系统靶点),zu(人源化抗体);
-Nivolumab(纳武利尤单抗,免疫检查点 PD-1 抑制剂)Nivo-l-u-mab,Nivo(前缀),l(免疫系统靶点),u(全人源抗体);
-Durvalumab(度伐利尤单抗,免疫检查点 PD-L1 抑制剂)Durva-l-u-mab,Durva (前缀),l(免疫系统靶点),u(全人源抗体);
-Bevacizumab(贝伐珠单抗,抗 VEGF)Beva-ci-zu-mab,Beva (前缀),ci(血管),zu(人源化抗体);
-Cetuximab(西妥昔单抗,抗 EGFR)Beva-ci-zu-mab,Ce (前缀),tu(肿瘤),xi(嵌合体);
-Trastuzumab(曲妥珠单抗,抗 HER2)Tras-tu-zu-mab,tras(前缀),tu(肿瘤),zu(人源化抗体);
那么什么是嵌合体、人源化和全人源化抗体呢?
图 1:单克隆抗体的人源化
自单克隆抗体问世以来,最常用的鼠源性单克隆抗体在临床诊断方面发挥了巨大的作用。但如果将鼠源单克隆抗体应用于人体会具有较强的免疫原性。
利用 DNA 重组和蛋白质工程技术,对抗体基因进行重组,可在保留鼠源抗体对抗原有效结合部位的同时最大限度地降低非结合部位的鼠源性。抗体人源化进程经历了 人-鼠嵌合抗体, 人源化抗体和 全人源化抗体三个阶段。
01
嵌合抗体
从分泌鼠单克隆抗体的杂交瘤细胞基因组中分离功能性 Ig V 区基因,然后与人C区基因按一定方式拼接,克隆到表达载体中并转入宿主细胞所制备的抗体称为嵌合抗体 (Chimeric Antibody)。这种抗体的 Fab 区是 鼠源的, Fc 区是 人源的。
02
人源化抗体
抗体可变区的 CDR 是抗体识别和结合抗原的区域,直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的 CDR 移植至人源抗体可变区,替代人源抗体 CDR,使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性,同时减少其异源性。
03
全人源化抗体
全人源化抗体是指通过转基因或转染色体技术,将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化的目的。
从命名规则可以看到表示单抗 「来源 」 的亚词干 B 可以区分不同的抗体来源,这主要是因为之前的观念认为与小鼠单克隆抗体相比,更高的抗体人源化程度与更低的免疫原性和更好的临床耐受性相关,所以单克隆抗体药物名称中含有这些字样可以给临床医生提供重要信息。
但随着时间的推移和观察,越来越多的专家认识到可变域的人源化程度 (xi/zu/u 分类的基础)与免疫原性并不相关。
因此,在 2017 年 4 月召开的 「64th Consultation on International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances」 会议上有一次命名规则的修订,修订后单抗来源的词缀被删除。新的命名规则由 [ 前缀+亚词干+词尾] :
图 2:2017 年 INN 单克隆抗体命名规则改变
表 4,详细的命名规则如下:
比如特瑞普利单抗 (toripalimab)、信迪利单抗 (Sintilimab)就是在新的规则下命名的药物。
而随着生物类似物的出现,INN 的命名变得更复杂。FDA 行业指南建议在原研药后加上 4 个字母的后缀作为区别。比如三款生物类似物产品已经确定了后缀:adolimumab-atto (Amjevita),infliximab-dyyb (Inflectra) 以及 infliximab-abda (Renflexis)。
通过以上信息,你对单克隆抗体的命名了解了吗?
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参考文献:
1. 侯英伟, 于广利. 对我国单克隆抗体类药物通用名称命名的建议 [J]. 中国药品标准,2014(5):323-332.
2. Parren PWHI, Carter PJ, Plückthun A. Changes to International Nonproprietary Names for antibody therapeutics 2017 and beyond: of mice, men and more. MAbs. 2017 Aug/Sep;9(6):898-906.