导读
近日，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组首次报道了复杂天然产物(+)-Pedrolide的对映选择性全合成，这是一种Tigliane衍生的二萜，具有全新的5-5-6-6-3碳骨架。该合成的关键策略是通过分子内环戊二烯-Diels-Alder环加成构建双环[2.2.1]庚烷骨架。此外，该合成以高效和对映选择性的方式提供了一种新型制备密集官能团化蒈烷（carane）的方法。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c02113
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
大戟属（Euphorbia）植物是结构多样的二萜类化合物的丰富来源，包括Tiglianes、Ingenanes、Daphnanes、Jatrophanes和Lathyranes。这些天然产物表现出广泛的生物效应，在基于天然产物药物发现中具有重要作用。2021，Ferreira课题组（Org. Lett. 2021, 23, 274.）从Euphorbia pedroi中分离出(+)-Pedrolide（1），这是一种具有P糖蛋白抑制性的非细胞毒性二萜类化合物（Scheme 1）。在生物合成方面，1来源于Tigliane前体，具有前所未有的5-5-6-6-3稠合五环碳骨架以及双环[2.2.1]庚烷骨架。因此，对于此类骨架的构建极具挑战。近日，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组首次报道了(+)-Pedrolide（1）的对映选择性全合成。合成的主要特征在于通过有效和立体选择性的方法实现了高度氧化蒈烷骨架的构建以及使用降冰片二烯作为环戊二烯的有效替代物并实现所需的Diels-Alder环加成反应。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Pedrolide（1）的逆合成分析（Scheme 2）如下：烯烃I可作为合成(+)-Pedrolide（1）中α-甲基酮的前体。5-取代的环戊二烯II通过分子内Diels-Alder反应，可构建I中的双环[2.2.1]庚烯骨架。II中的δ-内酯开环后可逆推至叔醇III，叔醇III可由酮IV经1,2-加成制备。
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反应存在的关键性挑战（Scheme 3）。首先，需寻找一种合适的亲核试剂（如VI），能够与酮IV进行有效的加成。同时，加成物V需要在多个步骤上保持稳定。随后，在温和的条件下，原位释放II中的取代环戊二烯后再进行分子内环加成。基于相关文献的查阅，作者发现，C(7)-金属化降冰片二烯衍生物VI可作为环戊二烯的有效替代物（Scheme 3A）。最近，Dastan课题组（Tetrahedron 2015, 71, 1966.）报道了一种2,3-二取代降冰片二烯与1,2,4,5-四嗪的反电子需求Diels-Alder反应，合成了二取代环戊二烯（Scheme 3B）。在一系列反应之后，原位生成相应的环戊二烯，可被丁炔二酸二甲酯捕获。尽管该反应已用于聚合物的点击偶联，但尚未用于复杂分子合成中。
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砌块9的合成（Scheme 4）。以4-甲氧基苯酚（2）为初始底物，在PhI(OAc) 2 /MeOH条件下进行氧化去芳构化反应，可以74%的收率得到中间体 3。中间体3在Cu(OTf) 2 / SI-L1/Me 2 Zn条件下进行对映选择性铜催化共轭加成反应，可以62%的收率得到烯酮中间体 4，ee > 99%。烯酮中间体4分别在Me 3 SiOTf/Et 3 N、 m-CPBA/NaHCO 3 与 n-Bu 4 NF·3H 2 O条件进行烯醇硅醚的形成、Rubottom氧化和脱硅保护的串联过程，可以45%的收率得到 α-羟基烯酮中间体5。中间体5与异丙烯基溴化镁6在THF中进行加成后，再在EtOAc/NH 4 Cl条件下进行水解与脱保护反应，可以两步59%的收率得到烯酮中间体 7，其结构由单晶确证。中间体7在Et 3 SiOTf/2,6-二甲基吡啶条件下进行羟基的保护，可以96%的收率得到中间体 8。中间体8在Fe(acac) 3 /PhSiH 3 条件下进行共轭加成反应，可以98%的收率得到环丙基酮中间体 9。
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砌块17的合成（Scheme 5）。环丙基酮中间体9在LiNi-Pr 2 /Me 3 SiCl条件下进行去质子化，然后在MeLi/THF-Et 2 O条件下反应后再加入( S)-Roche酯衍生的醛化合物10进行羟醛缩合反应，随后在Me 3 SiOTf/Et 3 N条件下反应，可以两步78%的收率得到中间体 11和12的混合物。同时，中间体11在Me 3 SiCl/咪唑条件下进行硅基化反应，可以86%的收率得到中间体 12。中间体12与13通过进一步的加成反应，可以81%的收率得到中间体14。中间体14在n-Bu 4 NF/THF条件下进行选择性醇脱保护，可以80%的收率得到三醇中间体 15。中间体15在TEMPO/PhI(OAc) 2 条件下进行氧化反应，可以76%的收率得到内酯中间体 16。中间体16在MeSO 2 Cl/Et 3 N/DMAP条件下进行反应，可以60%的收率得到中间体 17。
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砌块19的合成（Scheme 6）。通过对反应溶剂的优化后发现，中间体17与3,6-二-2-吡啶基-1,2,4,5-四嗪18在MeOH溶剂中进行连续的反电子需求Diels-Alder反应、释放氮气、retro-Diels-Alder反应以及随后分子内的Diels-Alder反应的过程，可以56%的收率得到双环[2.2.1]-庚烯中间体19。同时，中间体19与18也可在释放氮气后，继续进行反电子需求Diels-Alder反应，获得相应的副产物20及其异构体的混合物。
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砌块22的合成（Scheme 7）。中间体19在m-CPBA/NaHCO 3 条件下进行立体选择性环氧化反应，可以80%的收率得到环氧中间体 21。中间体21与Me 2 CuLi进行加成反应，可以63%的收率得到醇中间体 22，为单一区域异构体。其中，反应的优异区域选择性源于1,3-双轴向Me↔Me非共价相互作用。
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(+)-Pedrolide（1）的对映选择性全合成（Scheme 8）。中间体22在DMP/CH 2 Cl 2 条件下进行氧化反应，可以83%的收率得到酮中间体 23。中间体23在HF·pyridine条件下进行脱保护后，再与i-PrCOCl在Et 3 N/CH 2 Cl 2 条件下进行酰化反应，可以两步43%的收率得到中间体 24。中间体24与(PhCO) 2 O在吡啶/DMAP条件下进行苯甲酰化反应，可以45%的收率得到化合物 1。化合物1的谱图数据（ 1 H NMR、 13 C NMR、HRMS、IR和[α]25 D)与天然产物(+)-Pedrolide的分离数据一致。
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总结
苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组首次报道了 (+)-Pedrolide（1）的对映选择性全合成，共涉及20步反应。一种新型串联过程，包括在α-羟基酮上的非对映选择性异丙烯基Grignard加成和HAT-引发的环丙烷化反应，能够实现天然产物中完全官能团化蒈烷（carane）骨架的合成。中间体17通过反电子需求Diels-Alder反应、retro-Diels-Alder、retro-Diels-Alder和分子内Diels-Alder反应的串联过程，实现了1中双环[2.2.1]庚烷骨架的构建。
文献详情：
Marlene Fadel, Erick M. Carreira*. Enantioselective Total Synthesis of (+)-Pedrolide. J. Am. Chem. Soc.2023,
