糖尿病是常见的一种全球性慢性疾病，患病率与日俱增，据国际糖尿病联盟发布的数据显示，全球糖尿病的患病率已达10.5%。2型糖尿病患者通常需要口服降糖药物控制血糖，随着病情进展，如果口服药物不能达到降糖目标，则往往需要加用基础胰岛素。
尽管指南建议应早期启动基础胰岛素的强化治疗而不应延迟启动，但在开始胰岛素治疗时，医生和患者往往会犹豫不决，可能是由于医生认为胰岛素会给患者带来巨大的负担，或者患者对注射的恐惧、对潜在并发症的忧虑、其他对胰岛素的误解等原因所致。
此外，现实世界的研究已证实开始基础胰岛素治疗的患者对于每日注射胰岛素的依从性不佳。而不坚持用药会导致血糖尤其是HbA1c控制不佳。荟萃分析显示：接受每日一次基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者，在6个月时只有大约28%的人达到HbA1c＜7.0%的目标，在12个月时达标者仅约27%。因此，提高糖尿病患者对胰岛素治疗的依从性及血糖控制率是亟需解决的问题。
基础胰岛素周制剂（Weekly Basal Insulin Fc，BIF，也称Insulin efsitora alfa或LY 3209590）是一种新的胰岛素单链变体与人IgG-Fc结构域相结合的融合蛋白。BIF的半衰期为17天，这种胰岛素只需每周给药一次，在稳定状态下形成的药代动力学曲线平缓，峰谷比为1.14，因此它有望改善患者的自我管理能力，提高血糖控制率，最终改善患者对治疗的依从性和持久性。
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近期，爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，Lancet Diabetes and Endocrinology（《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》）发表了一篇探讨BIF有效性和安全性的最新研究进展。本研究是首项为期32周的2期、多中心、随机、开放标签、比较对照研究，在美国、波多黎各和墨西哥等44家临床研究中心和医院中完成。
研究过程
纳入标准：年龄≥18岁的2型糖尿病患者，20 kg/m²≤BMI≤45 kg/m²，6.5%≤HbA1c≤10.0%，连续3个月每天使用至少10U但不超过1.5 U/kg的甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，且口服最多不超过3种降糖药物。
受试者以1:1:1随机分为BIF-A1组、BIF-A2组、德谷胰岛素组。随机分组根据HbA1c（＜8.5%或≥8.5%）、是否使用磺脲类药物、BMI（＜30 kg/m2或≥30 kg/m2）进行分层。三组的空腹血糖目标不同：
BIF-A1组：空腹血糖目标≤7.8 mmol/L，每2周滴定1次；
BIF-A2组：空腹血糖目标≤6.7 mmol/L，每4周滴定1次；
德谷胰岛素组：空腹血糖目标≤5.6 mmol/L，每周滴定1次。
研究包括三个阶段：筛选期2周、治疗期32周，安全性随访期5周：
筛选期：
参与者继续使用先前的胰岛素和口服降糖药治疗。
治疗期：
继续口服降糖药物。随机分配至BIF组的患者给予一次每周计算剂量的1.5-3倍的负荷剂量，负荷剂量1周后开始首次给药。使用Dexcom G6连续血糖监测系统（CGM）的空腹血糖测量值来滴定基础胰岛素。受试者在整个研究期间均需佩戴非盲式CGM设备。
安全随访期：
在32周治疗结束后对受试者进行疗效评估和安全性评估，之后进行约5周的安全性随访。
图1：试验概况。注：疗效分析集（N=398）包括所有至少接受一剂研究药物的随机化受试者。
2018年11月15日至2020年2月18日期间，筛选了532例2型糖尿病患者，共纳入399例受试者进行随机化分组（如图1），BIF-A1组135例，BIF-A2组132例，德谷胰岛素组132例。有48例受试者在随机分组后中止试验。表1显示了随机化受试者的人口统计学和基线特征。
有效性评估
1.HbA1c
从基线到第32周，三个治疗组的HbA1c均有所改善（图2A;表2）。合并BIF组与德谷胰岛素组HbA1c较基线变化的治疗差异为0.1%（90% CI -0.1~0.3）；合并BIF组与德谷胰岛素组相比具有非劣效性。基于0.40%的非劣效性界值，BIF-A1组和BIF-A2组自基线至第32周HbA1c的变化也非劣效于德谷胰岛素组。
在32周治疗期间的任何时间点，BIF组与德谷胰岛素组的HbA1c均无显著差异。此外，从基线至第32周，三个治疗组中HbA1c＜7.0%的患者比例相似（表2）。
2.空腹血糖
与基线时的空腹血糖相比，三个治疗组在第32周的空腹血糖均有改善（图2B），且各组在第32周时的空腹血糖都在预定目标10 mg/dL范围内。BIF-A1组和BIF-A2组在第12周和第32周的空腹血糖值均显著高于德谷胰岛素组，这是由于三个治疗组空腹血糖目标值不同所致。此外，空腹血糖较基线时的变化BIF组和德谷胰岛素组有显著差异，但两个BIF组的空腹血糖无差异。
3.血糖目标范围内的时间
CGM数据显示，在32周的治疗期间，三个治疗组24小时中3.9＜血糖≤10.0mmol/L、血糖＞10.0mmol/L、血糖≤3.9mmol/L的时间占比相似（图2C）。在24小时内，三个治疗组低血糖（血糖＜3.9mmol/L）的时间占比不超过1%，血糖在目标范围内的时间占比超过60%。
在32周的治疗期间，BIF-A1组的患者夜间（00:00-06:00）低血糖的时间明显少于德谷胰岛素组（治疗差异=-0.46%[-0.74~-0.18]；p=0.008）。白天无显著差异。同样，在任何时间段，血糖＜3.0mmol/L的时间占比也均无差异。
4.血糖变异性
BIF-A1组和BIF-A2组的白天、夜晚和24小时的日内血糖变异性（葡萄糖变异系数[%]）显著低于德谷胰岛素组，BIF-A1组和BIF-A2组夜晚的日间血糖变异性显著低于德谷胰岛素组（图2D-E）。
5.胰岛素的剂量变化
BIF-A1组第一周至第32周的周剂量变化为9.26 mg至9.17 mg，BIF-A2组为8.71 mg至9.02 mg，而德谷胰岛素组从基线至第32周的日剂量变化是从39.03 IU至56.58 IU。
6.体重变化
从基线到第32周，BIF-A1组和BIF-A2组体重的增加(1.0kg)明显小于德谷胰岛素组(2.0kg)。
安全性评估
1.低血糖风险
低血糖时间与注射BIF后天数的函数关系：低血糖（＜3.0mmol/L和≤3.9mmol/L）的时间在BIF给药后7天内相似。
从基线至第32周，BIF-A1组和BIF-A2组低血糖（≤ 3.9 mmol/L）的发生率比德谷胰岛素组低25%左右，夜间低血糖的发生率低至少33%；与德谷胰岛素组相比，BIF-A1组和BIF-A2组1级低血糖事件的发生率显著降低（表3）。
BIF-A2组有2例严重的低血糖事件，BIF-A1组和德谷胰岛素组无严重的低血糖事件。这两名受试者发生严重低血糖时进食糖类食物后迅速恢复，且未遗留后遗症。
2.其他不良事件
BIF组耐受性良好，临床实验室指标、生命体征、心电图无显著的临床变化。
三个治疗组治疗中出现的不良事件相似（表4）。治疗中出现的不良事件最常见的是上呼吸道感染（7%）和腹泻（5%）。
总体而言，25名受试者报告了33起治疗中出现的严重不良事件，各组间无显著差异。6例死亡均与治疗不相关。6例受试者报告了治疗中注射部位反应。三个治疗组不良事件的发生率相似。
总结与展望
在既往接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，每周一次BIF与每日一次德谷胰岛素在安全性和疗效方面无显著差异。研究结果表明，胰岛素周制剂BIF既能够安全、有效、持续、稳定的控制血糖，又能够减轻治疗负担、提高患者的依从性，期待来自3期研究的更多数据，使其能在临床上推广应用。
本文作者：何茫然
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