本期纳入5篇2022年10-12月发表的头颈部肿瘤治疗领域文章。
BRT专题（BRT: bioradiotherapy, 即放疗联合西妥昔单抗）
· II期研究显示不适宜顺铂治疗的LA SCCHN，放疗联合免疫治疗疗效不及放疗联合西妥昔单抗[1]
· 基于II期研究RTOG-0234的EAp53分析，或进一步帮助筛选术后辅助RT+西妥昔单抗+多西他赛的获益人群[4]
复发/转移SCCHN特殊人群的个体化治疗
· 针对PS≥2分 R/M SCCHN患者，卡铂联合西妥昔单抗治疗可以作为治疗选择[23]
· 西妥昔单抗治疗的双周用药方案能否成为标准用药方案，值得期待[31]
· HPV阴性R/M SCCHN患者可能更能从西妥昔单抗和PD-1抑制剂联合治疗中获益，但结果需谨慎解读[36]
1. 放疗联合度伐利尤单抗 vs. 放疗联合西妥昔单抗在不适宜顺铂治疗的局部晚期头颈鳞癌患者的应用：II期研究NRG-HN004结果[1]
II期研究显示不适宜顺铂治疗的LA SCCHN，放疗联合免疫治疗疗效不及放疗联合西妥昔单抗
这是一个随机II/III期试验，旨在比较在不适宜顺铂治疗的局部晚期头颈鳞癌（LA SCCHN）患者中放疗联合度伐利尤单抗 vs. 放疗联合西妥昔单抗的疗效。
研究于2019-2021年共入组了190名初治的不适宜顺铂治疗的LA SCCHN患者，186名患者进行了随机分组，其中123名进行了放疗（70 Gy, 35次分割, 7周）联合度伐利尤单抗（1500 mg IV Q4W, RT前2周开始 (7个周期)），63名进行了放疗联合西妥昔单抗（400 mg/m2 IV RT前1周，然后 250 mg/m2 QW (8 个周期)）。本次公布的结果为II期结果，主要终点是PFS。
患者中位年龄为72岁（59%≥70岁），95%伴有≥3个合并症（中位5个）。58%患者为T3-4，49%为N2-3，47%为p16+ OPC/UP。放疗完成度方面，度伐利尤单抗组为87%，西妥昔单抗组为89%。在药物治疗完成度方面，分别有89%和63%患者完成了放疗同步或辅助的度伐利尤单抗治疗，81%的患者完成了≥7周期的西妥昔单抗治疗。
主要终点：RT+度伐利尤单抗组的2年PFS率为51%，而RT+西妥昔单抗组的2年PFS率为66%（p=0.92），因此NRG-HN004将停止开展III期研究。2年LRF（局部区域失败）率，度伐利尤单抗组显著高于西妥昔单抗组（RT+度伐利尤单抗：32%，RT+西妥昔单抗：15%，p=0.04）。2年OS率，RT+度伐利尤单抗：70%，RT+西妥昔单抗：78%（p=0.72 ）。详见下表。
表1. 疗效指标
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RT+度伐利尤单抗与RT+西妥昔单抗在不良反应方面的数据显示，≥3级的不良反应两组分别为69%/79%，≥3级的吞咽困难、黏膜炎、皮疹发生率分别为22%/30%，11%/20%，5%/13%。
解读
1. 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗在LA SCCHN患者中的研究层出不穷，但均以失败告终。JAVELIN Head Neck 100研究[2]是一项针对 CRT联合阿维鲁单抗 vs CRT联合安慰剂在LA SCCHN中疗效和安全性的研究，期中分析结果（于2020年ESMO中公布）显示PFS和OS在两组间无显著差异（PFS：HR 1.21，p=0.920， OS：HR 1.31, p=0.937），且数值上CRT联合安慰剂更有获益趋势。KEYNOTE-412研究[3]则是一项针对CRT联合帕博利珠单抗 vs CRT联合安慰剂在LA SCCHN中的研究，2022年ESMO同样公布了阴性结果：未达到主要终点EFS（无事件生存），两组间EFS率无显著差异（42.5% vs 47.8%），次要终点OS率无显著差异（32.1% vs 35.6%）。现有证据均显示CRT基础上增加PD-1/PD-L1抑制剂不能带来额外获益。
2. 本次研究是针对不适宜顺铂治疗的LA SCCHN患者，RT+PD-1抑制剂对RT+西妥昔单抗发起挑战，但以失败告终。不适宜顺铂治疗的LA SCCHN患者治疗选择包括放疗联合西妥昔单抗、放疗联合卡铂和/或紫杉类化疗或单纯放疗。其中放疗联合西妥昔单抗是目前临床应用最广泛的治疗方式，也是临床研究中最常被用作对照组的治疗。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。本次NRG-HN004的II期研究结果在2022年ASTRO中公布，结果显示在不适宜顺铂治疗的LA SCCHN患者中，放疗联合免疫治疗疗效不及放疗联合西妥昔单抗，局部区域失败率显著高于放疗联合西妥昔单抗（32% vs 15%，p=0.04）。
3. 基于现有的临床证据，在根治性放疗阶段，放疗联合免疫治疗（无论是CRT+免疫治疗、RT+免疫治疗）均未能呈现出理想的治疗效果。而目前针对不宜顺铂治疗的LA SCCHN，放疗联合西妥昔单抗仍是合理的选择。
2. 一项II期研究——RTOG 0234中的病理高危HPV阴性头颈癌患者的EAp53分析[4]
基于II期研究RTOG-0234的EAp53分析，或进一步帮助筛选术后辅助RT+西妥昔单抗+多西他赛的获益人群
RTOG 0234[5]是一项II期研究，旨在探索术后病理高危LA SCCHN患者更高效、低毒的辅助治疗方案。研究中，术后高危的III/IV期LA SCCHN患者随机接受RT+西妥昔单抗+顺铂 vs RT+西妥昔单抗+多西他赛的辅助治疗。结果显示包含西妥昔单抗的两组患者的OS和DFS（无疾病生存）率均优于历史对照中的RT+顺铂的辅助治疗（历史对照来自RTOG 9501），且RT+西妥昔单抗+多西他赛能为患者带来更明显的结局改善。
图1. RTOG 0234研究设计
本研究通过对RTOG 0234患者的病理样本进行EAp53状态进行评估，来验证EAp53是否是LA SCCHN患者的预后因素，并探索它在BRT（放疗+西妥昔单抗）治疗中的疗效预测价值。具体EAp53评估标准如下：
EAp53是一个基于TP53错义突变的评分系统，由基于单个TP53突变的EA评分通过Baylor College of Medicine (。
本研究一共获取了151个RTOG 0234中的样本，排除HPV阳性和数据缺失的样本后，RT+西妥昔单抗+顺铂患者37人，RT+西妥昔单抗+多西他赛44人。患者根据EAp53来进行分组，因样本量限制仅分为两组：（1）野生型或低风险，（2）高风险或其他。
中位随访9.8个月后，多因素分析显示EAp53野生型或低风险组患者的OS（p=0.008）、DFS（p=0.05）和远处转移（p=0.004）显著优于EAp53高风险或其他组患者。
图2. 不同EAp53组间的OS、DFS和远处转移
在野生型或低风险组，RT+西妥昔单抗+多西他赛比RT+西妥昔单抗+顺铂治疗有更好的OS（HR 0.11, [0.03-0.36]）、更好的DFS（HR 0.24, [0.09-0.61]）和更少的远处转移（HR 0.04, [0.01-0.31]）。但在高风险或其他组中，两种治疗方案间无显著差异。
图3. 不同EAp53、不同治疗方案间的OS、DFS和远处转移
解读
1. RTOG 0234已证实针对术后病理高危的LA SCCHN患者，基于西妥昔单抗+RT的辅助治疗（RT+西妥昔单抗+顺铂/多西他赛）优于历史对照中的顺铂+RT（RTOG 9501），且RT+西妥昔单抗+多西他赛显示出更好的疗效。本次研究围绕TP53突变分层进行。既往多项研究已证实TP53与更差的生存率有关[7-10]，而二代测序技术进一步证实TP53是SCCHN中最常见的体细胞突变[11-13]。但目前TP53突变并没能很好地应用于临床。EAp53[14]是一个基于TP53错义突变的评分系统，它的合理性已在几项研究[15，16]中被证明。本次研究的结果证实EAp53是HPV阴性LA SCCHN术后辅助治疗的疗效预测因子，但目前并不足以成为影响RTOG 0234中HPV阴性患者治疗选择的参考变量。
2. 本次研究发现在野生型或低风险组中，RT+西妥昔单抗+多西他赛比RT+西妥昔单抗+顺铂治疗有更好的OS、DFS和更少的远处转移，但在高风险或其他组中两种治疗方案间无显著差异。这与原始假设存在差异，尤其是野生型或低风险患者。前期研究发现HPV阴性的高风险EAp53患者与顺铂耐药有关[17，18]，且研究显示含TP53突变对比野生型对顺铂耐药更强[19，20]。相反多西他赛疗效与TP53突变情况无关[21，22]。本次研究结果与原始假设的差异，即在EAp53野生型或低风险组两种治疗的疗效差异明显，而高风险组疗效无差异。这可能是因为野生型或低风险EAp53患者除了对铂基治疗的耐药性外，还可能存在治疗后更快速进展的情况。
3. 研究结果证明RT+西妥昔单抗+多西他赛或许是HPV阴性EAp53野生型或低风险的LA SCCHN术后辅助的更佳治疗。这一优势可能与其能在该人群中降低远处转移有关。但以上结论仍需进一步验证，正在进行中的NRG/RTOG 1216研究（II期比较辅助RT+顺铂、RT+多西他赛、RT+西妥昔单抗+多西他赛，III期比较术后高危RT+顺铂、RT+西妥昔单抗+多西他赛、RT+顺铂+阿替丽珠单抗）或将在未来更好地说明问题。
3. 卡铂联合西妥昔单抗（简化版EXTREME）在复发/转移头颈鳞癌患者中的疗效和安全性[23]
针对PS≥2分 R/M SCCHN患者，卡铂联合西妥昔单抗治疗可以作为治疗选择
这是一项回顾性研究，分析了在2007-2017年间法国3家医疗中心的103名接受卡铂联合西妥昔单抗的不可手术的R/M SCCHN患者，旨在探索卡铂联合西妥昔单抗在脆弱人群中的疗效和安全性。主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR和毒性。患者中位年龄63岁，40%的患者PS评分为2-3。
表2. 患者基本信息
中位随访30.2个月后，中位OS为7.2个月，中位PFS为3.7个月，ORR 39%。在PS 0-1的患者中中位OS为10.1个月，在PS 2-3的患者中中位OS为4.6个月（p=0.01）。
图4. 不同PS人群的OS和PFS
所有3-4级不良反应发生率为45.6%。急性3-4级血液学毒性和非血液学毒性发生率分别为25.2%和27.2%。有1级及以上的皮肤毒性的患者有更高的ORR（p=0.03）、更长的OS（P < 0.0001）和更长的PFS（P < 0.0001）。治疗期间，29%的患者有疼痛减轻，13.5%有体重增加，17.2%有PS提升。
解读
1. 本研究纳入患者中有40%因为初治时PS 2-3，而剩余其他患者因患有严重合并症而不能接受完整的EXTREME方案治疗。这是目前针对PS ≥2的R/M SCCHN脆弱患者系统性治疗的最大规模的回顾性队列研究。研究显示卡铂+西妥昔单抗疗效虽不及三药，但疗效尚可接受：中位OS为7.2个月，中位PFS为3.7个月。关键是针对高PS 脆弱群体，这个简化版的EXTREME方案大大提高了治疗耐受性。相比于EXTREME方案[24]，卡铂+西妥昔单抗有更低的血液学毒性（贫血：简化版10.6% vs EXTREME 13%；中性粒细胞减少：简化版 9.7% vs EXTREME 22%）、更少的消化道毒性（3-4级呕吐：简化版3.9% vs EXTREME 12%），但更多的无力（可能与本研究患者较高的PS有关）。
2. 既往研究[25-28]显示单药（无论甲氨蝶呤、紫杉醇、西妥昔单抗、纳武利尤单抗）治疗均未能达到多药联合的疗效，其中III期研究ELAN-UNFIT[29]比较了西妥昔单抗或多西他赛单药在高PS（无PS 3）或高龄患者中的疗效，中位OS 4.6m，中位PFS 2.4-2.8m，ORR 12%-15%，均不及本研究中的中位OS 7.2个月，中位PFS 3.7个月。因此如条件允许，仍应尽量保留两药联合。
3. 不宜顺铂治疗患者可尽量考虑三药联合，但针对PS≥2患者需考量是否变为两药。2020 CSCO头颈部肿瘤诊疗指南中指出，PS＞2、年龄＞70岁、听力障碍、肾功能不全、＞1级神经病变都是不宜顺铂治疗的标准。针对不宜顺铂治疗R/M SCCHN，可用卡铂为基础的化疗联合西妥昔单抗来进行治疗，如日本的II期研究CSPOR-HN02探索了西妥昔单抗+卡铂+紫杉醇在R/M SCCHN的疗效和安全性，疗效结果：ORR 40%， 中位OS 14.7m，中位PFS 5.2个月。但该研究中患者基线中仅有PS 0-1，无PS≥2的患者，且三药联合治疗耐受性不及西妥昔单抗+卡铂。Narveson研究[30]的患者特征则与本研究更为相似，研究针对高PS（42%患者PS为2分）患者进行了单周西妥昔单抗+卡铂+紫杉醇治疗，但结果显示多达76%的患者进行了剂量调整，39%的患者出现了3-4级中性粒细胞减少。因此高PS人群在进行铂基化疗+西妥昔单抗治疗时除考虑可以卡铂代替顺铂外，还需要从治疗耐受性角度个体化选择是否保留紫杉类药物。
4. 日本复发/转移头颈鳞癌患者的西妥昔单抗治疗的双周方案[39]
西妥昔单抗治疗的双周用药方案能否成为标准用药方案，值得期待
这是一项在日本单家医疗中心进行的回顾性分析，一共分析了5名接受西妥昔单抗双周方案的R/M SCCHN患者。研究于2016年1月至2021年9月展开，比较了患者接受西妥昔单抗500 mg/m2 Q2W和250 mg/m2 QW用法间的安全性差异。
所有患者最初均接受西妥昔单抗联合化疗治疗。2名患者接受了西妥昔单抗+卡铂+紫杉醇，1名接受西妥昔单抗+顺铂+5-FU，2名接受西妥昔单抗+紫杉醇。3名患者从单周西妥昔单抗转换为双周西妥昔单抗，另2名患者在完成化疗后才进行双周西妥昔单抗治疗。由单周方案转换为双周方案的主要原因，为患者想要减少到医院通勤的时间。西妥昔单抗单周治疗的中位时间为217天（49-321），双周治疗的中位时间为42天（28-175），中位剂量为4次（3-12）。
图5. 患者由西妥昔单抗单周方案转换为双周方案
在西妥昔单抗双周治疗期间，2人出现症状加重（≥2级）：1名出现2级的皮肤干燥，1名出现2级的皮肤感染，无患者发生≥3级的不良反应或因西妥昔单抗的不良反应而终止治疗。
表3. 西妥昔单抗相关的不良反应
解读
1. 西妥昔单抗在R/M SCCHN患者中具有重要的治疗地位。目前CDE批准的适应症内用法为单周给药（首剂400mg/m2，随后250 mg/m2 QW），但关于西妥昔单抗双周方案（500 mg/m2 Q2W）在临床的应用探索也不断进行。本研究很好地体现了患者对于双周方案的实际临床需求。
2. 目前关于R/M SCCHN西妥昔单抗一线治疗的双周方案证据以回顾性数据为主。2016年Posch et al. [32]针对西妥昔单抗（双周方案）+多西他赛进行了一项回顾性研究（N=31），结果显示中位OS: 8.3m (4.8, 11.8)、中位PFS: 4m (1.0, 7.0)、ORR: 12.9%，疗效数据与单周方案总体相似。2018年Fuchs et al.[33]对西妥昔单抗双周治疗的TPEx方案（西妥昔单抗+顺铂+多西他赛）进行了回顾性分析（N=38），结果显示中位OS: 10.8m (6.7, 14.2)、中位PFS: 6.3m(5.7, 6.8)、ORR: 50%。最常见的3-4级AE包括骨髓移植（13.2%）、低镁血症（23.7%）和痤疮样皮疹（13.1%）。2021年Sanchez-Cousido et al.[34]对相同TPEx方案进行了回顾性分析（N=35），结果显示中位OS: 12m (7.29, 16.70)、中位PFS: 7m (2.98, 11.01)、ORR: 50%，3-4级不良反应发生率为31.4%。总体来说双周方案的TPEx疗效尚可，且安全性可控。
3. 关于西妥昔单抗双周方案也有II期研究证据，但仅限于单药治疗。ELAN-UNFIT[35]研究针对≥70岁且评判为ELAN geriatric evaluation (EGE) unfit的患者接受西妥昔单药为双周给药方案（N=41），该臂疗效结果为中位OS: 4.6 m (2.4, 7.3)、中位PFS: 2.4 m (1.5, 3.8)、ORR: 12%。
4. 目前有限的资料显示，双周西妥昔单抗治疗为患者带来便利的同时，总体疗效和安全性可控，有望在未来成为标准的一线治疗方案之一。
5. 西妥昔单抗联合PD-1抑制剂在不同HPV状态的头颈鳞癌的疗效：一项系统性回顾和荟萃分析[36]
HPV阴性R/M SCCHN患者可能更能从西妥昔单抗和PD-1抑制剂的联合治疗中获益，但结果需谨慎解读
西妥昔单抗联合PD-1抑制剂在复发/转移头颈鳞癌中初步显示出不错的抗肿瘤活性。作者就西妥昔单抗和PD-1抑制剂联合治疗在不同HPV状态的头颈鳞癌的疗效进行了一项荟萃分析。
分析一共纳入了7项研究（NCT03082534[37]、NCT03370276[38]（队列A和队列B）、NCT02105636/CheckMate 141[39]、NCT02252042/KEYNOTE-040[40]、NCT01848834/KEYNOTE-012[41,42]、NCT02255097/KEYNOTE-055[43]），共802名患者。患者根据治疗方案（PD-1抑制剂单药 vs 西妥昔单抗+PD-1抑制剂）和HPV状态（HPV阳性 vs HPV阴性）被分为4组，着重分析了不同HPV状态下患者的单药 vs 联合治疗的疗效获益，和联合治疗中不同HPV状态的患者的疗效比较。主要终点和次要终点分别是ORR和1年OS率。
在分析的802名患者中，684名患者接受了PD-1单药治疗，118名患者接受西妥昔单抗+PD-1抑制剂的联合治疗。在HPV阴性患者中，联合治疗相比于单药治疗有显著ORR获益（单药 15% vs 联合46%，p＜0.001），1年OS率也有显著获益（单药 36% vs 联合59%，p＜0.001）。在HPV阳性患者中，联合治疗与单药治疗ORR相似（单药 17% vs 联合18%，p=0.686），但1年OS联合治疗有获益趋势（单药 40% vs 联合55%，p=0.252）。在接受联合治疗的患者中，HPV阴性患者的ORR显著高于HPV阳性患者（odds ratio: 0.29, p=0.004），但在1年OS率方面无差异。
a 1年OS率和95%Cis在KEYNOTE-040中有报道，在其他研究中是根据Anderson et al[44]的life-table analysis来进行。
b KNEYNOTE-012并无报道1年OS率，所提供的信息也无法计算出1年OS率。
CK-141, CheckMate-141; CN, 西妥昔单抗+纳武利尤单抗；CP，西妥昔单抗+帕博利珠单抗；KN，KEYNOTE；N，纳武利尤单抗；ORR，客观缓解率；OS，总生存；P，帕博利珠单抗
图6. 根据不同治疗方式和HPV状态的合并估计
解读
1. 既往多项研究已初步显示西妥昔单抗联合PD-1抑制剂疗效在R/M SCCHN中可媲美靶向/免疫+化疗，且具有减少化疗不良反应的优势。西妥昔单抗+帕博利珠单抗在铂难治R/M SCCHN中的单臂研究（队列1）[37]显示，ORR可达45%，中位OS达18.4个月，中位PFS达6.5个月。西妥昔单抗+纳武利尤单抗[38]在未经系统性治疗的R/M SCCHN患者（队列B）的中位OS 20.2个月，1年OS率66%；在≥1次系统性治疗的R/M SCCHN患者中，中位OS 11.4个月，1年OS率也有50%。国产PD-1中，西妥昔单抗+特瑞普利单抗在铂难治R/M SCCHN患者中的Ib期研究[45]结果显示，ORR 50%, DCR 100%。
2. 西妥昔单抗联合PD-1抑制剂治疗仅有部分PD-L1表达的分层数据，HPV分层对联合治疗的疗效影响仍有待补充。西妥昔单抗+帕博利珠单抗的II期研究[37]中，联合治疗的OS、PFS获益与PD-L1 CPS表达水平无关。而西妥昔单抗+特瑞普利单抗的Ib期研究中，PD-L1 CPS≥1的患者似乎更能从西妥昔单抗+特瑞普利单抗联合治疗中获益。即PD-L1 CPS＜1患者ORR为25%，PD-L1 CPS≥1患者的ORR为62.50%。但CPS按10进行划分时， PD-L1 CPS＜10患者的ORR为57.14%，PD-L1 CPS≥10患者的ORR为40%，疗效趋势相反。因为样本量的局限，以上结果解读仍需谨慎。目前关于HPV状态对联合治疗的疗效影响数据空白，基于本项荟萃分析，HPV阴性R/M SCCHN似乎更能从西妥昔单抗和PD-1的联合治疗中获益（ORR，1年OS率）。
3. 这是一项荟萃分析，分析本事具有一定局限性和不足，需谨慎解读结果。首先分析纳入的7项研究中，治疗线数存在较大差异。在接受联合治疗的患者中70.3%进行的是一线治疗，在接受PD-1单药的患者中仅3.7%进行了一线治疗。尽管不同线数间ORR可能差异较小，但可能导致OS结果可靠性降低。其次，来自于2项研究中的3个队列[37，38]的联合治疗的患者数量，可能没有足够效力得出1年OS率结果。因此需要谨慎解读研究的结果。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
