抑郁症和抑郁情绪是不一样的，如果说抑郁情绪是一阵悲伤或沮丧，那么抑郁症可以具有巨大的深度和持久力。抑郁症不只是沮丧发作，也不是性格弱点，无法以“快刀斩乱麻”的方式轻松摆脱。
世界卫生组织统计，全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰，新冠疫情后，全球精神障碍疾病负担更加沉重，抑郁症患者激增 5300万，增幅高达 27.6%。受抑郁症影响的女性多于男性。
抑郁症患者通常会出现持续的压抑，兴趣减退，动力不足；除了在情绪上的悲观冷漠之外，很多抑郁症患者还常伴有食欲不振、便秘等胃肠道症状。
抑郁症是一种多因素，多重机制参与的复杂的疾病，病情绵长。它与神经递质表达异常、炎性因子分泌、神经细胞通路改变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群改变及线粒体结构异常等诸多因素有关。
抑郁症在中医中属于“郁证”的范畴，几千年前的书籍中就已有所记载。《黄帝内经》中所述 “心主血脉、心主神志” ， 这里“神志之心”与现代医学脑的生理功能基本对应，中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学提出的“脑－肠轴”理论相通，其部分内涵可以理解为中枢神经系统与肠道菌群的密切关系。
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近年来，越来越多的中药、中药复方被证实可以发挥抗抑郁作用，人们开始认识到中医药通过调节肠道菌群而影响抑郁症发生发展，这为抑郁症的治疗提供新思路。
本文主要介绍肠道菌群和抑郁症之间的关联，窥探中医与肠道菌群之间的微妙关联，以及基于肠道菌群来探讨中医药改善抑郁症的相关机制。
本文主要内容如下：
01
抑 郁 症
抑郁症是一种常见的医学疾病，会对感受、思维方式和行为方式产生负面影响。它是一种复杂的疾病，有多种成因，包括各种生活方式、饮食、环境和遗传因素。
▼ 常见的抑郁症症状有哪些？
抑郁的人通常会出现以下几种症状：
悲伤、绝望或悲观的感觉，流泪；
自尊心降低，自我贬低，内疚，对过去的失败耿耿于怀或自责
在日常活动中获得乐趣的能力下降或丧失；
减少能量和活力；
思想，说话或行动迟缓；
焦虑、激动或躁动（即使小事也会引起暴怒、烦躁或沮丧）；
难以思考、集中精力、做出决定和记住事情
经常或反复考虑死亡、出现自杀想法
食欲不佳和体重减轻，或者饮食冲动增加且体重增加
睡眠障碍，包括失眠或嗜睡
▼ 抑郁症有哪些类型？
不同类型抑郁症的例子包括：
双相情感障碍、重度抑郁症（临床抑郁症）、持续性抑郁症和季节性情感障碍。
双相情感障碍的人会经历抑郁和躁狂（情绪异常升高）或轻躁狂（明显但不一定异常的情绪升高）交替状态。
重度抑郁症的特征是严重的症状会扰乱个人的日常生活，通常会影响食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。
持续性抑郁症涉及持续两年或更长时间的症状，有时以严重抑郁症发作为特征。
其他类型的抑郁症包括产后抑郁症、精神病性抑郁症和季节性情感障碍，每一种都在特定情况下发生。
产后抑郁症发生在女性分娩后的时期。症状包括焦虑、对照顾婴儿缺乏兴趣，以及悲伤、绝望或无能为力的感觉。
精神病性抑郁症是在精神病的背景下出现的，精神病可能涉及妄想、幻觉或偏执的症状。
季节性情感障碍的特点是抑郁症状在秋季和冬季发作，随着春季和夏季暴露于自然光的增加而缓解。
▼ 哪些人群患抑郁症的风险相对较高？
风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
与已婚或从未结过婚的人相比，离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高
有早发性重度抑郁症的亲属，父母、祖父母患有抑郁症会使患抑郁症的风险增加一倍。
早期创伤或压力性生活事件
其他合并症，如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、癌症和帕金森病等，也会增加一个人患抑郁症的总体风险
营养不良人群，例如多种维生素和矿物质缺乏，高糖饮食，omega-3 脂肪酸含量低等情况可能与抑郁症状相关。
住在寒冷气候、白天短的地方的人群可能面临抑郁症风险较高
吸毒和酗酒与抑郁症风险较高有关
一些药物的使用也与抑郁症风险较高有关，如抗惊厥药、他汀类药物、兴奋剂、苯二氮卓类药物、皮质类固醇、β受体阻滞剂等。
▼ 有什么方法可以治抑郁症？
目前用的较多的是药物和心理疗法。
目前常用的药物包括：
选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）
血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）
非典型抗抑郁药
三环类抗抑郁药
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
其他抗抑郁药（包括中药，在后面章节详细介绍）
抗抑郁药可能会在使用的第一周或两周内产生一些改善，但可能需要两到三个月才能看到效果。
心理疗法帮助一个人识别扭曲/消极的想法，以更积极的方式应对生活中的挑战。
例如与他人建立积极的互动关系，识别消极的信念和行为并改善，学习设定切实可行的人生目标等。
心理疗法或“谈话疗法”有时单独用于治疗轻度抑郁症；对于中度至重度抑郁症，心理治疗通常与抗抑郁药物一起使用。
其他疗法包括：
电惊厥疗法、经颅磁刺激、按摩疗法、音乐或艺术疗法、瑜珈（或太极或冥想）、时间疗法、针灸疗法、写作疗法、光疗、有氧运动、基于肠道菌群调节的补充剂非药物疗法（包括益生菌、益生元等）等。
▼ 什么原因可能导致抑郁症？
与抑郁症发生相关的因素可能有很多：
性格：
自尊心低、容易被压力压垮，对自己和世界产生消极想法，这样的人群似乎更容易患抑郁症。
环境：
持续暴露于暴力、忽视、虐待或贫困等不良环境，或不利的生活事件，会增加一个人患抑郁症的可能性或引发抑郁发作。
遗传：
抑郁症可以在家族中遗传。例如，如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症，则另一个有 70% 的机会在一生中的某个时候患上抑郁症。
生化：
抑郁症的发病机制复杂且仍然难以摸透，目前已经提出了几种假说/理论来从不同的角度解释临床表现。
抑郁症的病理学
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726
单胺假说：
认为抑郁症是由单胺类神经递质的异常传递引起的。
谷氨酸能假说和 GABA 能缺陷假说：
在生理条件下，兴奋性谷氨酸和抑制性 GABA 在大脑中形成平衡。
突触之间谷氨酸的升高是精神和情绪障碍的原因。血浆谷氨酸水平与严重程度呈正相关。
GABA 是一种抑制性神经递质。抑郁症患者和动物模型的 GABA 和 GABA-A 受体表达水平下降。
激素失调：
下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴主要调节应激反应。在负面情绪或压力下，HPA 轴保持活跃。皮质醇分泌过多会导致海马体神经元损伤和结构紊乱，从而导致抑郁症状。
女性通常在雌激素水平低的时期变得情绪脆弱。雌激素不仅调节大脑中的认知和情绪，而且还具有神经保护作用。
患有双相 II 型抑郁症和焦虑症的患者表现出较低的 TSH 水平和对促甲状腺激素释放激素 (TRH) 的较少反应，而情绪也会影响甲状腺激素。甲状腺功能亢进会导致焦虑和易怒，而甲状腺功能减退会导致抑郁。
神经发生和神经可塑性假说：
抑郁症是一种情绪疾病，可能在细胞和器官层面表现出症状。
神经解剖学研究表明，抑郁症患者大脑中的海马体积减少
这种变化可能是由神经营养因子的下降引起的，如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）等。
肠道菌群理论：
肠道菌群及其代谢产物的改变，通过微生物群-肠-脑轴在抑郁症病理生理学中发挥关键作用，包括神经和免疫系统
关于肠道菌群如何通过微生物群-肠-脑轴影响抑郁症，我们在下一章节详细阐述。
02
肠道菌群和抑郁症
肠道菌群与人体是共生互利密不可分的统一体， 又被称为人的 “ 第二大脑 ” ，它的作用不仅局限于胃肠道，还可以通过 “脑－肠轴” ， 参与调控脑发育、应激反应、焦虑抑郁、认知功能等中枢神经系统的活动，从而对脑的功能和行为产生重大影响。肠道菌群、肠道、脑三者间密切的信息交流，共同影响人的喜怒哀乐。
抑郁患者常伴有胃肠功能障碍, 表现在食欲不振、代谢紊乱、胃肠功能紊乱及肠道菌群异常等方面的问题。即便不是抑郁症患者，我们回想一下，有时候对某些事件感到压抑，恐惧等情绪，或者一些状况感到焦虑的时候：是不是也会经历某种肠道不适，比如恶心、反胃、腹泻等。
胃肠道和大脑之间似乎有着某种联系，如果说大脑可以影响肠道，那么反过来肠道是不是也能影响大脑？这种联系究竟是怎么发生的？
本章节我们详细了解其中的故事。
▼与抑郁症相关的肠道菌群
近期发表在《自然通讯》杂志上的两项研究发现，肠道中的几种细菌与抑郁症状之间存在联系。
一 “抑郁症状的肠道微生物组关联研究” ：
该研究调查了来自鹿特丹研究队列的 1,054 名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系，并在 1,539 名受试者的阿姆斯特丹 HELIUS 队列中验证了这些发现。
研究人员确定了 13 个与抑郁相关菌群，包括：
Eggerthella
Subdoligranulum
Coprococcus
Sellimonas
Lachnoclostridium
Hungatella
Ruminococcaceae UCG002
Ruminococcaceae UCG003
Ruminococcaceae UCG005
LachnospiraceaeUCG001
Eubacterium ventriosum
Ruminococcusgauvreauiigroup
Ruminococcaceae
红点表示与抑郁症状负相关的属，蓝色点表示与抑郁症状正相关的属。最外层描述了门级，然后是纲、目、科和属级。
已知这些细菌参与谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成，这些是抑郁症的关键神经递质。该研究表明，肠道微生物组成可能在抑郁症中发挥关键作用。
二 “跨种族的肠道菌群和抑郁症状”的研究：
不同种族群体的微生物组和抑郁症状水平差异很大。因此，任何针对微生物组的抑郁症干预都需要了解不同种族的微生物组抑郁症相关性。
通过分析HELIUS队列的数据，研究人员描述了生活在同一城市地区的6个种族群体（荷兰、南亚苏里南、非洲苏里南、加纳、土耳其、摩洛哥；N=3211）的肠道微生物群及其与抑郁症状的关联。
考虑到人口统计学、行为学和医学差异，肠道菌群在个体内部（α多样性）和个体之间（β多样性）可预测抑郁症状水平。
β多样性解释了29%-18%的抑郁症状的种族差异。与抑郁症状相关的细菌属属于多个科，主要包括：
Christensenellaceae
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
该研究结果表明，肠道微生物群与抑郁症状水平相关，这种关联在不同种族群体中普遍存在。肠道微生物群的种族差异可能部分解释了抑郁症的平行差异。
以上我们了解到肠道菌群和抑郁症之间的关联。那么肠道菌群是如何影响抑郁症的？这就涉及到一个概念：
“ 微生物群-肠-脑轴 ”
1980 年，由于对神经元和脑细胞中胃肠内分泌系统的激素信号传导的研究发现，肠-脑轴的概念意外诞生。在接下来的几十年里，这一概念得到进一步加强和扩展，包括微生物群对肠-脑轴的贡献。
目前，微生物群-肠-脑轴更像一个复杂的循环而不是单向关系，它代表了宿主体内中枢神经系统、内分泌化学信号系统、免疫调节、微生物群和代谢效应，以及大脑和肠道的屏障功能之间的相互作用。
以上这些因素的协调对维持个体的健康状态起着重要作用。如果微生物群-肠-脑轴失衡，则会引起包括抑郁症等精神障碍。
▼微生物群-肠-脑轴如何影响抑郁症？
我们前面的文章已经讨论过，肠道菌群可以通过许多潜在途径影响抑郁症，从大脑神经元到肠道小分子。
详见：肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用
深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系
抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系
这里我们结合最新研究再了解一下，通常肠道菌群可以通过以下三种主要途径参与抑郁症，包括：
化学信号
神经系统
免疫系统
肠道微生物群和大脑之间的沟通途径
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
肠道菌群和大脑的沟通方式包括：
迷走神经、脊髓通路、短链脂肪酸（SCFA）、吲哚、色氨酸（Trp）、γ-氨基丁酸（GABA）、脑源性神经营养因子（BDNF）、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺（5-HT）、细胞因子等。
接下来，我们就以上这些，逐一了解每个途径具体的运作方式。
Part 1 化学信号
神 经 递 质 ——“信号兵”
神经递质是指脑内的化学物质，它们可以在神经元间的信息传递中起着重要作用，也就是充当“信号兵”的作用。根据其化学成分，神经递质分为：
胆碱（乙酰胆碱）
单胺（去甲肾上腺素、多巴胺和血清素）
氨基酸（兴奋性递质，如谷氨酸和天冬氨酸）
神经肽
神经递质——单胺
抑郁症的发病与单胺系统密切相关，多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能神经元参与学习、记忆、行为、情绪和认知。
肠道微生物群影响单胺，包括多巴胺、去甲肾上腺素。例如，蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）和蕈状芽孢杆（Bacillus mycoides）可以产生多巴胺。
神经递质——胆碱
胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞中的必需营养素。胆碱水平会影响肠道菌群。如：胆碱缺乏可导致革兰氏阴性菌增加，并增强抑郁症患者的抑郁样行为。
肠道微生物群可以影响胆碱的生物利用度（如大肠杆菌可以抑制人体吸收胆碱的能力），从而导致胆碱缺乏和神经系统疾病的发生。
抑郁症患者的胆碱水平显著高于健康人。同时，抑郁症患者表现出肠道微生物群失衡。这表明影响胆碱代谢的肠道菌群可能参与中枢神经系统调节。
神经递质——谷氨酸
谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质，记忆、学习、行为、认知和发育与谷氨酸神经递质有关。突触传递通过谷氨酸受体实现，谷氨酸受体与神经递质释放和突触可塑性发育密切相关。
抑郁症患者的内侧前额叶皮质中谷氨酸水平降低。肠道细菌可影响谷氨酸代谢，如：
• 空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni)
• 谷氨酸棒状杆菌 (Corynebacterium glutamate)
• 乳酸发酵短杆菌 (Brevibacterium lactofermentum)
肠道微生物群将蛋白质分解为氨基酸，其中大部分被肠内肠细胞顶膜上的转运蛋白（如兴奋性氨基酸C1）吸收。因此，谷氨酸被肠道吸收并进入血液。谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）。
部分肠道微生物群可以直接产生GABA。例如，双歧杆菌可以分泌大量GABA。
注：GABA作为大脑中的神经递质，促进神经系统的稳定。这些神经递质由肠道产生，通过肠脑轴进入中枢神经系统，发挥各种功能。
胆 汁 酸
胆汁酸是胆汁的重要组成部分，在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸在肝脏中产生，由肠道菌群产生的酶代谢，促进脂质的消化和吸收。
肠道微生物群介导的胆汁酸通过酶水解转化为次级胆汁酸，这会影响肠肝循环并导致中枢炎症。因此，胆汁酸代谢亢进与抑郁症的发展相关。
例如，Turicibacter 的相对丰度与抑郁症患者血液中的几种胆汁酸呈正相关，表明Turicibacter可能参与肠内胆汁酸的合成。
胆汁酸受体可以影响葡萄糖代谢，从而导致抑郁症的发生。肠道微生物群通过调节胆汁酸的变化，影响BA-TGR5-GLP-1途径，进而导致抑郁症的发作。
短 链 脂 肪 酸
短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸组成。可以通过肠道吸收并穿过血脑屏障，影响大脑功能。
乙酸可以影响抑郁症患者5-HT的表达水平；
丙酸增加调节性T细胞的数量，它促进细胞因子的产生，进而影响中枢神经系统。
短链脂肪酸可以改变血脑屏障的通透性，肠道菌群如如长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的短链脂肪酸促进5-HT的合成和循环，从而实现抗抑郁作用。临床上没有针对短链脂肪酸的药物。外源性短链脂肪酸的补充还可能加重疾病。通过肠道微生物群调节短链脂肪酸可以改善抑郁症。
三 甲 胺
三甲胺（TMA）是胃肠道化学递质的主要调节因子之一。肠道微生物群代谢肉类、高脂肪乳制品和其他食品中富含的胆碱和TMA。肠道微生物群产生的TMA由肝脏中的黄素单加氧酶3催化，生成三甲胺N-氧化物（TMAO），这会导致衰老、认知障碍、社会行为改变和脑部疾病。
TMA的产生可以通过调节肠道微生物群来抑制。
血清TMAO水平与心血管疾病和抑郁样行为相关。3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）是人体中的一种重要神经递质，被证实可抑制肠道微生物群产生TMA，并降低高胆碱小鼠的TMAO水平。研究发现，DMB可以增加肠道中AKK菌的丰度。
TMA被肠道吸收，并穿过血脑屏障进入大脑，导致神经元兴奋性毒性、氧化应激和炎症。
TMA的结构与谷氨酸类似，谷氨酸是一种兴奋性神经递质。抑郁症患者表现出明显低于健康人的谷氨酸水平，TMA激活受体，导致分子损伤和氧化应激。因此，TMA影响抑郁症的发病机制。
通过抑制与TMA和TMAO相关的肠道微生物群，可以实现抗抑郁效果，并且可以减少药物直接作用引起的副作用。
脑源性神经营养因子（BDNF）
BDNF是神经营养因子家族的一员，对海马和额叶皮层神经元的生长和存活至关重要。BDNF广泛分布于大脑中，与学习、记忆和神经发生密切相关。
BDNF——大脑和肠道细菌之间的重要纽带
肠道微生物群影响BDNF。例如，一些益生菌增加了血清BDNF水平，而补充真杆菌和梭状芽孢杆菌可降低BDNF的水平。肠道微生物群与BDNF密切相关，从而影响大脑功能。
肠道微生物群可以通过BDNF/TrkB信号通路实现双向肠道脑调节，这表明抑郁症的发病机制也与BDNF有关。
BDNF与抑郁症的发生和发展密切相关
肠道菌群失衡导致小鼠BDNF表达减少，导致认知功能和焦虑发生变化。同时，抑郁症患者大脑中BDNF和成熟BDNF的表达水平均降低。BDNF mRNA在海马和杏仁核（与抑郁症相关的区域）的表达显著降低。
在抑郁症模型中，发现将BDNF注射到中脑和海马的齿状回区域会产生类似抗抑郁的效果，通过注射TRK抑制剂可以逆转这种效果。
色 氨 酸 代 谢
色氨酸是一种必需的氨基酸，可以影响人类的生长和健康。肠道微生物的变化可以通过调节色氨酸代谢来引起，而色氨酸代谢产物，如血清素、犬尿氨酸和吲哚，可以影响肠道微生物群和抑郁症之间的关系。
注：5-HT，5-羟色胺，又名血清素。
通过调节血清素的产生影响抑郁症
中枢神经系统中，色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是参与控制睡眠、疼痛和情绪的关键神经递质。
肠道微生物群，例如乳球菌、乳杆菌、链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌，通过表达色氨酸合酶来调节 5-HT 的产生， 脑肠轴进一步影响大脑中色氨酸的代谢。
通过肠道菌群代谢产物犬尿氨酸影响抑郁症
犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物。犬尿氨酸具有抗氧化功能，可防止大脑皮层中的脂质氧化。肠道微生物群通过犬尿氨酸途径影响犬尿氨酸代谢。
抑郁症患者的血清 犬尿氨酸/喹啉酸 比率显着降低。犬尿氨酸和喹啉酸代谢之间的平衡与大脑结构和功能有关，尤其是在海马体中。
通过肠道菌群代谢产物吲哚影响抑郁症
吲哚是肠道菌群代谢的重要组成部分，与色氨酸代谢密切相关。
吲哚衍生物作为有益代谢物对肠道也有显着影响。例如，吲哚衍生的乙醇对金黄色葡萄球菌和乳酸杆菌具有抗菌活性，既能抑制细菌又能抑制病毒。
吲哚在肠道屏障中起着保护作用
吲哚与神经系统有关
吲哚及其衍生物也可作为信号分子
Part 2 神 经 通 路
迷 走 神 经
迷走神经：脑-肠之间的一条高速公路，可以双向传递信息。
迷走神经是连接胃肠道和神经系统的最长神经之一，在肠道和大脑之间的主要沟通途径中起着重要作用。
一方面，肠道微生物群通过激活迷走神经来改变下游神经活动，如BDNF、GABA和催产素信号。肠道包含肠感觉上皮细胞，这些细胞与迷走神经神经元形成回路，使大脑能够直接感知肠道的变化。
另一方面，迷走神经可以通过刺激传出神经释放乙酰胆碱，从而影响巨噬细胞和α-7烟碱胆碱能神经受体，同时抑制炎症因子以实现抗抑郁作用。
补充乳酸杆菌JB-1菌株降低了前额叶皮层GABAα2受体的mRNA表达，从而降低了应激诱导的皮质酮水平和减轻抑郁。
脊 髓
脊髓是自主神经系统的重要组成部分。脊髓连接大脑和肠道，肠道是中枢神经系统最重要的部分。脊髓损伤导致肠交感神经和自主神经张力失衡，导致胃肠道疾病。
肠道微生物群会影响脊髓
脊髓损伤会损害肠道神经系统，导致肠道运输功能障碍。脊髓损伤后的并发症，包括肠道功能障碍、焦虑和抑郁，可能是由于微生物群-肠-脑轴相互作用所致。
脊髓影响抑郁症的发病机制
脊髓中抑制性神经元的功能障碍导致脊髓层面传入感觉信息的放大，这是抑郁症患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相关的。事实上，前额叶和杏仁核与抑郁症密切相关。
Part 3 免 疫 系 统
免疫系统是肠脑轴的一部分，是从微生物到大脑的重要信号级联。肠道细菌失调导致肠道和血液之间的屏障变得可渗透，从而让“坏”细菌进入血液，可能引起炎症。
炎症可能是一个重要的免疫节点
免疫炎症反应机制：胃肠道系统是最大的免疫器官，抑郁症中存在一种慢性、低水平的炎症状态，肠道菌群可作用于免疫系统，降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等释放，并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附分子、前列腺素等的表达，从而影响中枢神经系统，最终导致脑功能的改变。
临床上，抑郁症患者表现出细胞因子水平升高、神经发生减少和氧化应激水平升高。肠道菌群对免疫系统的调节是影响抑郁症的重要因素之一。
以上化学信号、神经通路、免疫系统三大途径，详细描述了微生物群-肠-脑轴之间的关联，以及肠道菌群是如何通过该轴影响抑郁症的发生发展。显而易见，肠道菌群其中扮演重要角色。
目前关于抑郁症的治疗，药物治疗是常见手段之一，化学合成药物因其疗效快、剂量低等优点被广泛使用，但容易引起耐药性，抑制质子泵，可能危害肠道健康。
药物对肠道菌群和肠道屏障的影响是药物安全性和有效性的重要评价指标。近年来，随着大众对肠道健康的日益重视，肠道已成为中药领域的研究热点。中药具有抗菌活性温和、修复作用以及人类不易对其产生耐药性等优点。
那么中药与肠道菌群有什么关联，与肠道菌群的相互作用及其肠道屏障的修复机制如何？下一章节我们来详细了解一下。
03
中医（中药）与肠道菌群的关联
▼ 中医观念与肠道菌群辨证统一
强调“整体性”
中医认为人与自然、社会环境具有整体性。自然界孕育人类的繁衍，人类活动顺应四时变化方能“精神乃治”，两者交互协作、对立统一，即通过“天人相应”实现“天人合一”。
作为人体内的微生态，肠道菌群与机体各项结构机能与内在环境共生共存，互根互用，构成一个有机整体。
“多因素”相关
中医提出体质是人体形态结构、功能活动的个体特征，与生命过程、遗传、后天环境等因素有关。
肠道菌群也受到饮食、生活方式、药物、社会环境、遗传、地理位置等多因素影响。
“个体化”防治
辨证论治作为中医基本原则之一，其核心目的是通过因人因时因地制宜辨证来更好地阐述个体疾病的易患因素和疾病发展的倾向性。
虽然人体肠道肠道菌群的核心菌群相似，但在不同宿主个体间，不同菌群的相对丰度和菌种存在很大差异。肠道菌群是健康的动态组成部分。个体化治疗计划的制定和实施与肠道菌群检测分析密切相关。
▼ 肠道菌群与情志调控
《黄帝内经》云：“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动，独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌，弃衣而走，贲响腹胀，是为骭厥。”
提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关，亦与阳明胃病变关系密切。
中医学提出人体由“形”和“神” 构成，“形为神之宅”“神乃形之主”，即心理特征影响人的生理机能和形态结构，又同时受到机体生理病理情况反馈的影响。
现代医学提出心理压力或其他抑郁因素引起的饮食偏好、应激激素调节、炎症反应及自主神经反应可重塑肠道菌群，肠道菌群的代谢产物、毒素、神经激素等又能反过来调节宿主的饮食偏好或心情。
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
▼ 具有抗抑郁作用的中药
抑郁症可由“气”（生命能量）、血液循环障碍、“热”（炎症）、湿气和痰引起。
解气是抑郁症的常见治疗方法，从而促进血液循环、减少炎症和缓解疼痛。传统上，一些中药配方被用于治疗抑郁症，如逍遥散和小柴胡、甘麦大枣（GMDZD）和半夏厚朴汤。一些治疗胃肠道疾病的中药也具有抗抑郁类型的作用。
下面列一些常见的治疗抑郁症的复方中药配方：
调和剂
逍遥散、解郁丸、四逆散、薯蓣散、小柴胡汤、柴胡温胆汤、柴胡桂枝汤
镇静剂
甘麦大枣汤、开心散、柴胡加龙骨牡蛎汤、酸枣仁汤
理气剂
柴胡疏肝方、半夏厚朴汤、
理血剂
补阳还五汤、血府逐瘀汤
补剂
百合地黄汤、小补心汤、归脾汤、桃红四物汤
退热剂
栀子豉汤、栀子厚朴汤
▼ 中药的主要生物活性成分
大多数治疗抑郁症的中药都具有疏肝、益气、养血、活血、化痰的作用。
补气中药包括黄芪、白术、山药和人参；
补血中药含有何首乌和人参；
滋阴中药中含有玉竹和百合；
补阳中药包括肉苁蓉和锁阳；
用于激活血液循环的草药含有白芷和姜黄；
化痰中药含有甘草。
下表列出各种中药的主要生物活性成分：
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
以上是中药与肠道菌群的整体关联，以及常见的一些具有抗抑郁作用的中药及其生物活性成分，这些中药是如何通过调节肠道菌群，从而达到抗抑郁的效果？下一章节我们继续。
04
从肠道菌群的角度谈中医治疗抑郁症
虽然目前对于中医药抗抑郁作用的潜在机制相对模糊，但可能涉及多种机制，其中之一可能包括肠道微生物群的调节。本章节讨论了由调节肠道微生物群的化学递质和细胞介质诱导的中药抗抑郁作用。
传统中药配方，包括复方中药、中药和主要生物活性成分，它们影响肠道菌群改善抑郁症如下：
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
神 经 递 质
迄今为止，大多数抗抑郁药物都是神经递质再摄取抑制剂，通过抑制神经递质的再摄取和增加突触间隙的神经递质供应来改善神经传递。
中医药在中枢神经系统疾病的治疗方面有着丰富的历史。
开心散
开心散（KXS）、栀子豉汤（ZZCD）和甘麦大枣汤是用于治疗抑郁症的不同类型的中药。研究发现，这些物质参与调节肠道微生物群，最终缓解抑郁症状。
注：栀子豉汤（ZZCD）首载于《伤寒论》，在中国被广泛用于治疗抑郁症、发热性疾病和失眠症已有1000多年的历史。
开心散调节肠道和大脑功能的重要组成部分。开心散治疗改变了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道微生物群的相对丰度，并通过增加Allobaculum、Turicibacter、双歧杆菌，改善了抑郁症症状。
栀子厚朴汤
相关的中药处方，如栀子厚朴汤，逆转了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道神经递质（如5-HT、多巴胺和色氨酸）的抑制。
研究报告，栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应由肠道微生物群介导，肠道微生物群影响神经递质的代谢。与未治疗组相比，栀子厚朴汤治疗组显著增加了Barnesiella和Lachnospiraceae的成分，但降低了链球菌。
总之，这些结果表明，栀子厚朴汤通过肠脑轴调节肠道微生物群以改善抑郁症，这影响了大脑中的相关神经递质。此外，在用栀子厚朴汤治疗后，CUMS诱导的齿状回中未成熟和新生神经元的丰度降低显著改善，抑郁样行为得到缓解。
潜在抗抑郁机制
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726
甘麦大枣
甘麦大枣增加了大鼠肠道中的神经递质水平，缓解了抑郁症，这可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。
其他
一些草药以 5-HT 受体为主要抗抑郁机制。
如来自葛根的葛根素不仅作为 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的拮抗剂，而且作为 5-HT1A 受体的激动剂。
大量中药配方以及主要生物活性成分通过调节肠道微生物群中的神经递质发挥抗抑郁作用。如下表所示：
表 中药对抑郁症患者化学神经递质的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
总之，中药含有多种活性成分，这些成分旨在整合和调节人体内的多个环节、水平和靶点，通过调节肠道菌群和神经递质来实现抗抑郁效果。在临床实践中，除了用作抗抑郁药的补充外，它还为与神经递质紊乱相关的其他疾病提供治疗。
短 链 脂 肪 酸
研究发现，短链脂肪酸作为肠脑轴的递质，会影响抑郁症。例如，患者体内可产生短链脂肪酸的Alloprevotella的相对丰度增加。一些中药配方及其活性成分可以通过改变肠道中的短链脂肪酸含量来诱导抑郁症样症状。
DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0844
五味子素可以缓解抑郁小鼠肠道微生物群失衡，这与粪便短链脂肪酸水平的变化有关。
黄芩苷（BAI）是甘草的一种生物活性成分，通过促进肠道中产短链脂肪酸的细菌，影响抑郁症的发展。
栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应通过调节肠道微生物群来促进丁酸分泌而发生。
用肉苁蓉（CTE）治疗CUMS模型大鼠显示，肠道微生物群的破坏与短链脂肪酸的产生之间存在强烈的相关性。
杏仁可以增加肠道微生物群的含量，如瘤胃球菌和真细菌。人参及其提取物通过改变肠道微生物群的代谢产物，从而影响血清短链脂肪酸水平和大脑中的神经递质，从而达到抗抑郁作用。
黄连素和淡豆豉通过调节短链脂肪酸达到抗抑郁作用。
总之，如下表所示，研究结果支持各种中药制剂可以通过介导肠道微生物群的短链脂肪酸来治疗抑郁症。
中药对抑郁症患者短链脂肪酸的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
目前，中医对短链脂肪酸的调节更广泛地用于治疗代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病和高血脂，但通过中医调节肠道微生物组治疗抑郁症的研究相对较少。因此，将中医药作为深入研究抑郁症的切入点将有助于开发新药。
BDNF
BDNF与抑郁症密切相关，是许多抑郁症中医治疗的目标，包括槲皮素、肉苁蓉、人参和柴胡。
槲皮素
槲皮素来源于多种植物多酚，据报道可以预防焦虑，缓解抑郁，提高记忆力。
值得注意的是，槲皮素已被证明可以改变肠道微生物群。例如，槲皮素处理增加了肠道微生物多样性以及下列菌群的相对丰度：
Glutamicibacter
Facklamia
Aerocorrus
槲皮素的抗抑郁作用是通过调节BDNF相关蛋白CPNE6和TREM1之间的平衡实现的。
在一项研究中，槲皮素能够改善大鼠的抑郁样行为，同时降低肠道微生物群的含量，如Verrucomichobiae和脱硫弧菌。
此外，槲皮素改善了受损的结肠组织，增强了海马中BDNF的表达。
肉苁蓉
肉苁蓉可以改善抑郁大鼠肠道微生物群的含量，如拟杆菌的增加和瘤胃球菌的减少。此外，肉苁蓉增加了抑郁症患者的BDNF水平。这些发现支持BDNF可能影响抑郁症的治疗。
其他
据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分也通过调节BDNF实现抗抑郁作用，如下表所示：
表 中药对抑郁症患者BDNF的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
临床上，没有药物直接调节大脑中的BDNF，大脑中每天的BDNF含量只能通过添加一些蔬菜来维持。如果中医能调节肠道微生物群中的BDNF，它不仅能改善抑郁症，还能治疗BDNF相关疾病。
犬 尿 氨 酸
一些中药配方通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢平衡来改善抑郁症样症状。
人参皂苷
人参和相关的中药配方富含人参皂苷，已表明人参皂苷可改善大肠杆菌K1诱导的小鼠抑郁和肠道失调。此外，据报道，人参皂苷改善了肠色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱和血清犬尿氨酸水平，导致海马犬尿氨酸含量显著变化。
此外，人参皂苷治疗抑制小胶质细胞过度激活，以改善抑郁样行为。
天丝饮
天丝饮是一种中药，可以提高肠道微生物群（乳杆菌和毛螺菌科）的含量，然后调节色氨酸-犬尿氨酸途径的代谢产物，以改善抑郁症状。因此，色氨酸-犬尿氨酸代谢可能影响肠道微生物群。
其他
据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节犬尿氨酸水平实现抗抑郁作用，如下表所示。
中药治疗抑郁症对犬尿氨酸的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
临床上，已发现氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁药与犬尿氨酸密切相关，但尚未应用直接作用于犬尿氨酸的药物。因此，发现新的抗抑郁药或辅助药物作用于犬尿氨酸已成为一个悬而未决的问题。
中医药可以通过肠道微生物组调节犬尿氨酸来改善抑郁症状，具有安全性高、稳定性好的潜在优势。
与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关的酶的调节，如QPRT（喹啉磷酸核糖转移酶）和IDO（吲哚胺2，3-二加氧酶），也是抑郁症治疗的理想靶点。因此，中药肠道微生物群对犬尿氨酸的调节将成为抗抑郁药物的新靶点。
细 胞 因 子
越来越多的研究表明，改变肠道微生物群可以通过细胞因子调节影响抑郁症。
一些中药制剂通过影响血液和肠道中的细胞因子水平（如细胞因子IL-6和IL-1β）发挥抗抑郁作用，从而通过血脑屏障改变中枢神经系统的细胞因子，并影响脑小胶质细胞。作为中枢神经系统中最重要的免疫细胞之一，小胶质细胞与一系列神经退行性疾病有关，并与神经炎症密切相关。
秋葵
秋葵处理增加了Barnesiella、拟杆菌和乳杆菌的相对丰度。此外，秋葵抑制toll样受体4的表达、NF-κB的核易位、高水平的促炎细胞因子和增强的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。最终，秋葵达到了抗抑郁类型的效果。
柴胡疏肝散
柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D，在CUMS模型大鼠中发挥抗抑郁作用，恢复HPA轴的平衡，并通过提高肠道和海马促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平，减少神经炎症。
这些研究进一步证明，肠道微生物群可以通过调节细胞因子来影响大脑的神经系统。
其他
据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节细胞因子发挥抗抑郁作用，如下表所示。
中药对抑郁症患者细胞因子的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
在临床实践中，抑郁症患者菌群的相对丰度与免疫力密切相关，这表明特定菌株有可能影响免疫力。因此，在未来，中医不仅可以治疗抑郁症，还可以通过肠道微生物群调节免疫系统，这可能对其他神经疾病具有良好的治疗效果。
神 经 通 路
临床上，有几种方法可以通过刺激神经通路来治疗抑郁症，如脑深部刺激（DBS）和迷走神经刺激（VNS）。然而，这些技术存在一些并发症，例如需要手术和术后恢复。
肠道微生物群通过迷走神经调节脑-肠轴信号。例如，长双歧杆菌NC3001通过迷走神经缓解焦虑样行为。柠檬酸杆菌(Citrobacter)通过调节迷走神经的活动产生焦虑-抑郁样行为。
▸中药通过调节迷走神经缓解抑郁症
因此，影响肠道的某些类型的中药，如四逆散（SNS）、柴胡温胆汤、柴胡桂枝方和桂皮方，通过调节迷走神经来影响抑郁样行为。
柴胡温胆汤通过调节迷走神经的活动来影响乙酰胆碱含量的变化，从而缓解抑郁症。
看起来，就缓解抑郁症而言，在调节迷走神经活动方面，使用中医药调理肠道微生物群，比直接使用药物更有效；这是一个值得进一步研究的研究方向。
▸中药通过调节脊髓损伤缓解抑郁症
抑郁症常伴有慢性疼痛，疼痛信号主要存在于脊髓通路；因此，脊髓在与抑郁症相关的神经通路中起着重要作用。研究发现，脊髓损伤可导致肠道生态紊乱；肠道菌群的重塑可能会恢复肠道功能。
在脊髓损伤中，益生菌复苏可以改善脊髓损伤。用抗生素治疗的小鼠表现出更严重的脊髓损伤。因此，中医可以通过调节脊髓通道的活动来调节肠道微生物群以缓解抑郁症。
中医作用于多种神经通路，并在多个层面治疗抑郁症。它们不仅在抑郁症的快速治疗中发挥作用，还可以缓解与抑郁症相关的并发症。因此，中医显示出巨大的潜力。然而，中医治疗的手段五花八门，以上主要是服用各种药剂，其他还有包括食疗、针灸、太极、按摩等。
● 针灸影响肠道菌群
研究表明，针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节影响肠道菌群。
研究人员通过针刺应激性胃溃疡模型大鼠的百会、中脘、足三里穴位，结果表明，针刺能够有效改善应激性胃溃疡引发的胃黏膜损伤，可能与增加的菌群多样性，促使紊乱的肠道菌群水平回调有关。
研究人员对实验组溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。
另外有研究人员认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复，并可以有效降低中风后抑郁症的发病率，说明中医针灸治疗与肠道菌群也有某种联系，更有利于对肠道菌群的研究，从而拓宽抑郁症治疗的新方法和思路。
05
毒理学和副作用
很少有研究报道了中药制剂在抑郁症临床治疗中的毒性。
柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分，具有抗抑郁、肝毒性、神经毒性、溶血性和心脏毒性作用。因此，应注意中药配方中柴胡的用量。
黄芩苷在肠道中作为黄芩素代谢。黄芩苷在HepG2细胞中显示出比黄芩素更高的毒性，但肠道微生物群产生的黄芩苷代谢产物的毒性低于黄芩苷本身。因此，黄芩苷生产工艺应进一步优化，以治疗抑郁症。
开心散导致白细胞和淋巴细胞以及血糖水平升高，尽管所有患者在治疗30天后均表现出正常水平。因此，口服开心散被认为是相对安全的。
甘麦大枣汤与治疗抑郁症的不良反应有关，如口干、便秘、失眠和易怒。
补骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用，但临床前安全性研究揭示了未知化合物和机制对肝脏和生殖系统的毒性作用。
一般来说，中药配方不会刺激肝脏或肾脏，也不会损害胃肠道。与西医使用的抗抑郁药物相比，中医药治疗抑郁症的副作用一般较少，不会产生依赖或成瘾，疗效稳定，从而防止治愈后复发。
06
结 语
人体大多数疾病都与肠道有关，肠道菌群调节越来越被认为是疾病的立足点和突破口。
从中医的角度来看，人的各个器官并不是独立存在的，而是相互联系的，共同影响着全身的生理机能。中医擅长于动态和整体上把握疾病的发生发展，这与肠道菌群反映人体健康动态的理念不谋而合。
通过监控肠道菌群的动态预测易感疾病，并运用其与人体自身的共生关系和个体化的生物学特征，使中医在疾病诊治中突出整体观和辨证论治的优势。
抑郁症的发病机制尚不确定，单胺、神经营养因子、神经递质和肠道菌群被认为参与了抑郁症的发展。抑郁症研究的重点已经从大脑转移到其他系统，微生物群-肠-脑轴可通过形成复杂的内分泌、神经、免疫炎症的生物学免疫机制，在影响抑郁症的发生发展中发挥重要作用。
中药通过非常复杂的机制调节肠道功能。虽然中药调节肠道菌群的机制没有完全摸透，但其显著疗效已经受到越来越多的关注。中医身心一体观的临床实践经验在防治抑郁症方面具有潜在优势。
中药与肠道菌群之间抗抑郁的关系不仅仅有中药对于肠道菌群的影响, 还有肠道菌群对中药成分代谢和促进吸收的作用等值得探索。
目前仍需进行大量的研究以探寻中药与肠道菌群之间的相互作用，这对于研究抑郁症的发病机制和抗抑郁新药研发有深远意义。结合中医药理论，以肠道菌群为靶点，开发中药新药研究，将为中医药防治抑郁症提供新的思路和治疗方案。
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