文｜氨基观察
文｜氨基观察
故事的开头总是适逢其会。
2020年，百时美施贵宝与Dragonfly成功牵手，达成了一项最高50亿美元的重磅交易。然而两年时间过去了，这个充满希望的开头却猝不及防地，被百时美施贵宝画上了一个句号。
2月7日，Dragonfly发布消息称，百时美施贵宝在支付6.5亿美元后，将IL-12融合蛋白DF6002的所有权利归还给了公司。
也就是说，百时美施贵宝退货，这场50亿美元的BD告吹了。
事实上，过去一年，大药企与Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如强生终止与IPSC领域先驱Fate公司的合作；再比如，赛诺菲将SHP-2抑制剂RMC-4630的全球权利归还给Revolution。
回到国内来说，当下国产创新药加速出海，重磅BD交易频现。每一起重磅交易，都会引发投资者对于这些公司的无限遐想。
鲜花与荆棘同路。在这一轮license out浪潮下，这些大药企退货事件，提醒着我们，即使对于那些重磅BD交易，也不能盲目乐观。
/ 01 /一笔价值50亿美元的重磅交易
2020年8月19日，百时美施贵宝宣布：
以4.75亿美元的首付款以及基于绩效的开发、监管和商业里程碑付款，拿到Dragonfly开发的白介素-12（IL-12）在研免疫疗法DF6002的全球独家许可。
业界预估，这笔交易总额最高将达到50亿美元。
大药厂“买买买”是常态，不差钱的百时美施贵宝更是如此。2019年底，百时美施贵宝斥巨资740亿美元收购新基，创造了医药史上排名第四的超级并购，也间接促成了其与Dragonfly的合作。
放到今天来看，百时美施贵宝与Dragonfly的交易，依旧足够重磅。
在外界看来，百时美施贵宝这种级别的大药厂参与的BD，不会太差。因为它们身经百战，眼光也更加苛刻。想想看，如今在全球畅销榜上有名的“药王”，诸如K药、O药、修美乐，哪个不是大药厂买来的呢？
更何况，总交易额50亿美元、首付款4.75亿美元，这些数字无不告诉我们，百时美施贵宝对这笔交易应该是充满了期待。
先来看总交易额。
50亿美元，在全球license in榜上都能位居前列。2020年，license in金额最高的是阿斯利康以60亿美元，拿下第一三共TROP2 ADC药物，这笔交易则紧随其后。
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即便放在当下的中国，这也是一起规模极大的BD交易，可以说是国内创新药license out天花板般的存在。
中国创新药BD出海的纪录仍在不断刷新，但最新的纪录康方生物在2022年底创造的，总金额最高为50亿美元。
再来看首付款。
这是对药企BD交易的“验金石”，能在一定程度上体现药企的“诚意”。比如，2019年阿斯利康以首付款13.5亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额，引进第一三共的DS-2801，首付款占比达20%。
而在百时美施贵宝与Dragonfly的交易中，首付款为4.75亿美元。这是什么概念？在2020年全球生物制药license in的排行榜中，4.75亿美元的首付款排名第九。
并且，这笔交易的首付款占比虽不及DS-2801，但也达到了10%。要知道，达成交易之时，DF6002才刚刚拿到FDA临床批准，而DS-2801已经初露锋芒，此前已获批用于三线治疗HER2阳性乳腺癌。
不过，仅过去两年多的时间，百时美施贵宝却变了心。即便前期已经投入了6.5亿美元，百时美施贵宝也铁了心要将DF6002退货。
那么，为什么当初的小甜甜如今却变为了牛夫人，这背后究竟发生了什么？
/ 02 /百时美施贵宝押错宝
虽然成立至今尚未有产品获批上市，但Dragonfly的朋友圈堪称大咖云集。默沙东、艾伯维、吉利德、百时美施贵宝等多家跨国大药厂，均与Dragonfly签订过合作协议。
让大药厂们青睐的，是Dragonfly旗下多特异性自然杀伤 (NK) 细胞治疗平台TriNKET和细胞因子CYTOKINE的平台。
百时美施贵宝，就是被这一平台所吸引。
百时美施贵宝重金布局细胞因子的心思其实不难猜。众所周知，PD-1开启了免疫治疗的新时代，但PD-1单药响应率较低，大约只有20%的患者可以响应PD-1。因此，大家都在寻找能够提高PD-1响应率的黄金搭档。
而细胞因子则是这一方面的潜力股。理论上，IL-12细胞因子能够将冷肿瘤变热，以对PD-1有更好的响应率。
无论是此前重金押注的偏向性IL-2，还是这次事件的主角IL-12，百时美施贵宝打的算盘都是利用细胞因子激活免疫细胞，提高自家PD-1抑制剂Opdivo（O药）的响应率。
在临床前动物模型中，DF6002也的确可以和PD-1抑制剂协同发挥作用，增强PD1抑制剂的杀伤力。目前，DF6002正处于I期临床开发阶段，其单药以及联合O药的剂量递增研究试验，都在进行中。
然而，理论与现实之间，有着太多鸿沟需要跨越。
本质上，新药研发是一场成本高、风险高、回报高的“三高”赌局，在药物最终上市之前，谁也无法预测最终的结果，即便是BD经验丰富的大药厂们。
尽管DF6002在临床前表现不错，但过于早期，又为这场赌局徒添了几分风险。权衡利弊之后，我们看到，百时美施贵宝投入6.5亿美元仍选择了退货。对于退货原因，其直言是因为DF6002临床表现不好。
换句话说，百时美施贵宝认为自己赌错了。
此前，偏向性IL-2与O药联用失败的例子就在眼前，因此在临床试验中，百时美施贵宝观察到苗头不对，及时撤退止损也就并不让人意外。
事实上，IL-12的研发也不算顺利。
阿斯利康也曾布局过IL-12mRNA疗法MEDI1191。然而，MEDI1191联合PD-L1治疗晚期实体瘤的效果不佳，根据2022年AACR公开的数据，在31例接受联合治疗的患者中，仅有3位患者出现部分缓解、10位患者疾病稳定。也正因此，2022年11月10日，阿斯利康三季度报中移除了MEDI119。
当然，尽管被百时美施贵宝退货，也并不能因此得出DF6002已经失去了价值的结论。DF6002还并未公布临床结果，Dragonfly也有着与百时美施贵宝不同的看法。其认为DF6002临床数据没问题，且仍对DF6002充满信心，并未放弃研发。
不管怎么说，全球大药企的一举一动一向都有着风向标一般的意义。百时美施贵宝的退出，对于Dragonfly和IL-12来说，并不是一个好兆头。
/ 03 /理性看待那些重磅BD交易
回到国内来说，随着国产创新药加速出海，重磅BD交易频现。比如，前文提到的康方生物与SUMMIT达成的50亿美元的交易；再比如，科伦药业与默沙东达成的93亿美元交易。
这一轮license out浪潮下，BD能力也成为市场认可药企价值的关键因素。那些巨额数字不断刺激着投资者们敏感的神经，与之一同来的，是这些公司不断走高的股价。
这也不难理解。人们越来越认识到，对于Biotech来说，创新药实现商业价值，并不一定要等到产品上市，通过国际化把一期、二期临床部分项目的海外权益转让给大药厂，也能阶段性创造价值。
这本质是药企BD团队平衡临床进度及产品价值间的取舍。运气好的，比如传奇生物的cart疗法、康方生物的双抗以及科伦药业的ADC等等，基本一个首付款就能把项目已投入的研发费用收回；相反，如果没有lincense out，Biotech的回报则要慢得多。
话虽没错，但百时美施贵宝退货事件，则提醒我们，对于那些重磅BD交易，也不要盲目乐观。
现实是，对于biotech来说，达成交易、拿到首付款只是BD的阶段性成果。后续，药企药物研发、商业化能力还要受到持续考验。但凡其中一个环节掉链子，曾经的重磅BD交易，就面临着清零的风险，公司的收入及市场预期也都会相应受到影响。
IPSC领域的先驱Fate公司，便是活生生的例子。鉴于IPSC领域的潜力，2020年4月强生曾经与Fate达成最高30亿美元的合作。
但在今年1月，强生与Fate终止合作后，这一高达30亿美元的交易预期瞬间消失。同时，失去大腿支持的Fate，股价一度大跌60%。为了活下去Fate不得不砍管线、裁员。
过去一年，大药企与Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如，礼来将信迪利单抗的权益退还给信达生物；赛诺菲将SHP-2抑制剂RMC-4630的全球权利归还给Revolution。
因此，对待那些重磅BD交易，我们需要以更理性的眼光去看待。毕竟，九死一生才是创新药研发的真实面目。
BD运用之妙，既能得到现金、全球市场，还得到前沿药物的开发。只不过，除了BD能力，评价一家药企的维度还有很多，比如药企是否拥有核心技术、核心壁垒，临床研发能力、商业化能力是否强悍。
通过多维度的综合判断，我们才能更加理性地衡量一家的药企价值。
