引言
冻干，全称真空冷冻干燥，又称升华干燥，是指把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，从而去除水分得到干燥产品的一种技术。
由于冻干是在低温真空状态下完成，一些易氧化药品及冻干疫苗为确保终产品处于无菌、无氧的隔离保护状态，在冻干结束后，于真空环境中进行全压塞工序（也有产品通过充入氮气或其他保护性气体，其也是在低于大气压的条件下进行），以保证压塞后冻干瓶内部处于真空状态。
本文将围绕冻干产品失真空原因及解决措施、真空度检测两个部分展开讨论，期待您留言与我们互动。
一、冻干产品失真空原因及解决措施
1、包材的配合性
冻干产品所选瓶子与胶塞配合性差，产品会出现跳塞及密封性差的情况。包材的选择需关注材质、设计样式、尺寸及硅化工艺。
1.1包材材质
主要是胶塞的材质，冻干产品在-20℃或以下温度储存时胶塞容易变硬失去弹性，易使产品失真空，因此要选择高质量的胶塞。
1.2包材的设计样式
A 注射剂瓶口设计
主要有NBB（无防跳设计）、EBB（欧式防跳设计）与ABB（美式防跳设计）三大类。
图1：注射剂瓶口防跳设计种类
B 胶塞的设计
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两种设计，有无防跳环的区别。无防跳环设计的胶塞多数用于水针和无菌分装产品。冻干粉针产品因需要进行半压塞，基本都是带防跳环的。
图2：胶塞防跳设计种类 左无防跳设计，右有防跳设计
卡口与摩擦力是决定是否跳塞的关键因素，而即使没有防跳设计，也不一定会跳塞，它取决于塞子与瓶子间的摩擦力水平。在覆膜胶塞没有出来之前，因为裸塞的摩擦力通常较大，所以跳塞不是特别明显；随着一些覆膜产品的出现，它与瓶子之间的摩擦力无法抵消这种向上的力时，并且没有卡口设计时，就容易跳塞。
C 胶塞顶部的开环设计
一般冻干胶塞采用开环的胶塞。这类胶塞中间开环，在压塞完以后，胶塞中间不会形成密闭的空间，压塞后产生的真空很容易也很快就被释放掉，塞子不容易吸附在板层下表面，也不会发生粘塞的问题。
若采用如下图中的第一类胶塞，胶塞顶部圆圈未开环，压塞时会形成真空的密闭腔室，会发生板层粘塞现象。当出现粘塞现象，板层上提时，由于产品自身的重力作用，会导致胶塞被一定程度的拔出，冻干出箱时空气进入瓶内，从而影响产品真空度。
图3：胶塞顶部表面凸起纹路设计
D 胶塞的叉口设计
冻干过程本质上就是在低温下的升华干燥过程，此时胶塞处于半封闭状态，如果是传统的胶塞完全盖住瓶子，那意味着升华通道不顺畅，于是就有了不同的叉口设计。
图4：胶塞叉口设计种类
冻干胶塞最常用的是单叉、双叉和三叉。从保证产品真空度角度来看，个人认为三叉是最优的。
单叉开口较大（有胶塞厂家节省成本的因素，单叉胶塞用料少），虽能缩短冻干产品升华时间，节省生产成本，但压塞时开叉处（上图画圈处）形变最为明显，密封性最难把控。
负压产品选择双叉或三叉胶塞时，因存在向内的吸力，胶塞会向外张开，增加了与瓶壁的摩擦力，均能提高产品密封性，保证产品真空度。但双叉胶塞，因两边开叉，过于对称，压塞时有时会出现向一侧开口处倾斜，另一侧密封不合格，而影响产品质量，三叉胶塞就不会产生次现象。
1.3包材的尺寸
通常西林瓶高度、胶塞高度及板层平整度均存在一定的偏差，如果所有尺寸均取下偏差，累计的高度偏差会造成一些样品压塞力不够，导致塞子不能很好地全部压到位。所以，对瓶子和塞子的高度进行控制，基本上确保累计偏差在±0.2mm范围时，压塞可以很好地压好，当超过这个范围，可能压塞不到位，也可能压碎西林瓶。
除了瓶和塞的尺寸在压塞工序中会造成压塞不到位，影响产品真空度外。铝塑盖的尺寸也是影响产品密封性的重要因素。
生产前需用选定的包材在产线上进行试机，包材配合度满足要求方可进行放大生产。
1.4包材的硅化工艺
硅化过程中有许多的细节，特别是浓度配比，往往是比较机密的。硅化工艺大概流程：
对包材进行硅化处理，可以
由于免洗胶塞（厂家已进行硅化处理等工序）价格高，一些厂家在冻干产线上增加胶塞的清洗硅化工序。清洗硅化要通过验证的方法，取得硅化的有效数据，确保适当的硅油对压塞时板层粘塞及压塞后跳塞问题不产生影响。
2、工艺参数的合理性
2.1压塞力控制
不同规格的西林瓶和胶塞全亚塞时，所需的压塞力不同，生产时需选择好合适的液压系统，计算出全部液压塞子需要的液压压力，确保压塞后全部压到位。
2.2压塞时间控制
粘塞与压塞的时间有关系，压塞时间越长，越是容易粘塞，所以在保证可以压到位的情况下，时间越短越好。
对于压塞控制工艺上可采用往复式控制，弥补和避免出现部分已经粘住的胶塞被板层带起的风险。
2.3出箱真空度控制
产品在冻干箱内冻干后，一般需要进行真空下密封或充惰性气体后密封，以防止冻干制剂被污染及回潮。
真空封口应在成品检定中测定真空度；充惰性气体封口应控制好回补气体的量，保证瓶内负压。
瓶内外压差越大，外界气体进入瓶的风险越大；瓶内外压差越小，压塞后跳塞现象可能更多。故控制好出箱时箱体内的真空度对产品质量有着很好的保护。
真空度的控制与包材的配合性、产品稳定性及生产成本等有关，具体根据研究结果而定。常规产品控制回补气体至0.5个大气压。
二、真空度检测
1、空气自然流入法
用注射器吸取空气后插入西林瓶中，观察空气自然流入现象。常规7ml西林瓶（实际容积约8ml），真空度为0.5个大气压时，会吸入约4～5ml的空气。
空气自然流入法是在破坏产品的情况下进行的，若想保证每瓶产品真空度均是合格的，此方法是不可行的。该方法只能用于产线上的随机取样监控。
2、电弧法
电弧法通过高频电火花真空检测器进行真空检漏，同时可以进行真空度检测。该方法具有良好的灵敏度，不破坏产品的情况下能快速进行真空检漏，且设备连续使用时间长，是产线上快速真空检漏的优选方法。
图5：电火花真空检测器（手动）
真空检漏：在检漏时，当火花束沿着被测系统（器件）表面移动，散发出分散杂乱的火花束指向系统（器件）表面，当遇到漏孔时，分散杂乱的火花束就能集中起来变成一条细长的，很明亮的火花束，并且它的末端正好指在漏孔上。
粗测真空度：该方法也能粗略估计真空器件及系统中的真空度，在检测时，样品内部的游离残余气体就发生电离现象，并由于气体性质不同而产生不同颜色的辉光，从辉光的强度和色彩来确定真空程度。
3、激光法
激光法是CDE技术指南中灵敏度最高的方法，符合USP<1207>。
激光法原理
近红外激光产生的光线被调整至与氧分子的内部吸收频率相匹配，并穿过产品上方顶空区域内，被吸收的激光量与顶空中的氧气浓度成比例。由于泄漏，空气中的氧、水汽或储存环境中的二氧化碳侵入包装容器中，使得顶空条件发生改变，通过激光法监测顶空的变化，可以得到包装容器是否泄漏及泄漏程度。
该方法灵敏度高。但检测设备价格高，且只适用于生产后期检测，不适于生产过程中快速检测每瓶产品。
（图源：整理自网络 侵删）
【参考文献】
[1] 兆丰华集团公众号. 史上最直观、简便的冻干疫苗真空度检测方法. 2016.04.29
[2] 兆丰华集团公众号. 视频丨如何正确检测冻干疫苗真空度. 2017.02.21
[3] 姚建林. 冻干压塞常见问题的原因分析及解决方案的研究. 2016.04.22
