心脏为什么长在左边？两篇《科学》论文揭秘关键环节
人体是左右对称的吗？从外表来看当然如此，但具体到体内的很多器官，无论是器官形态还是它们在身体里的位置，对称性都不复存在了。比如我们知道，心脏不在身体的中轴线上，而是位于左胸前；肝脏则在身体的右侧。 是什么决定了人类和其他脊椎动物器官的不对称性？
最新一期的《科学》杂志让我们对这个问题的认识更进一步。 两项研究共同指向了早期胚胎的一个关键区域，揭示了不对称性的诞生过程。
早在上世纪，科学家就对器官不对称性的成因产生了浓厚兴趣，并取得了重要发现：心脏等器官偏离中轴，与一团被称作 left-right organizer（LRO，意为左右组织者）的细胞簇有关。 这个结构仅在胚胎早期短暂地出现，却决定了终生的器官分布。
在鱼类、两栖动物、包括人和小鼠在内的部分哺乳动物体内，LRO中心区域的细胞表面长有一种 可移动的纤毛（motile cilia）。以小鼠胚胎为例， 这些纤毛会步调一致地逆时针转动，将细胞外基质中的流体扫向胚胎的左侧——胚胎发育过程第一次出现了左右不对称。而定向流动激活了影响器官位置的关键基因，导致了器官发育的不对称性。
不过，故事到这里还不完整。这里只说了导致不对称性的信号（即流体定向流动）是如何产生的，却没有说胚胎是如何感受到这种流动的。而在最新的《科学》杂志上， 两项研究共同破解的正是胚胎感知定向流动的机制。
对于这个问题，学术界此前存在两种猜想，两种猜想都与另一种 不动纤毛（immotile cilia）有关。前面说到，在不少动物胚胎的LRO中心区域，长有一些可移动的纤毛。而在所有脊椎动物LRO的周围区域，还有一圈不动纤毛。它们无法像中心的可移动纤毛那样随意转动，承担的功能也与后者不同。
▲可移动的纤毛（绿色）与周围的不动纤毛（粉色）（图片来源：Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease: From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology, CC BY-NC 2.5）
其中一种猜想是，不动纤毛充当了 化学传感器，可以感受到流体中的形态发生素（morphogen）——顾名思义，决定细胞分化方向的物质。另一种观点是，不动纤毛是 机械传感器，它们感受到流体经过时施加的机械力，最终转化为不对称发育。不过，苦于研究工具的限制，科学家一直无法对这两种观点加以区分。
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在两项最新研究中，来自美国和日本的两支研究团队基于光镊——一种利用光捕获、操控微小物体的工具，构建了各自的实验策略， 分别对斑马鱼和小鼠胚胎开展了研究。
其中，由美国哈佛医学院麻省总医院Shiaulou Yuan教授领导的团队选择的研究对象是斑马鱼胚胎。他们创建了一个名为CiliaSPOT的高精度、可调控研究平台，利用光镊来操控纤毛弯曲，以模拟流体的定向流动。接下来，一个机器学习算法对光片荧光显微镜捕获的图像进行分析，这个算法可以告诉研究者纤毛在弯曲时的响应情况。
由此，实验填补了定向流动与器官不对称之间的空白环节。对LRO不动纤毛施加机械力后，钙离子的瞬时变化被激活： 通过纤毛上的阳离子通道多囊蛋白-2（Pkd2），钙信号被传递至细胞质中，进而以定向的方式传递给周围的中内胚层细胞，激活相关基因的表达，最终造成心脏发育偏向身体左侧。
▲不动纤毛的机械感知导致了心脏的不对称性（图片来源：Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh and Shiaulou Yuan）
在另一项研究中，日本科学家同样在小鼠胚胎中发现， 在细胞外流体定向流动的作用下，LRO中的不动纤毛会沿着背腹轴变形，从而产生能传达流动方向的钙信号。
由此，这些研究结果揭示了在演化上的保守机制，这个机制对于打破发育过程中的对称性起着关键作用。
这两项研究不仅进一步解释了器官不对称性的成因，对一些特殊人群，这些发现还有着更为实际的意义。 当这些决定器官位置的基因表达出现异常，体内的器官可能出现异位现象，这样的缺陷与多种疾病相关，包括内脏异位综合征、原发性纤毛运动障碍、先天性心脏病等。
“这项发现不仅提升了我们对决定身体发育的基础细胞过程的理解，还可能为开发新的诊断手段开辟新道路，” Shiaulou Yuan教授指出，“此外，这项研究也为针对纤毛信号和机械感知的靶向治疗铺平了道路。”
该论文的共同作者Scott E. Fraser教授也指出，这些结果以及全新的研究工具为理解胚胎发育模式提供了新的机遇。同时这项研究也提醒我们，关于纤毛信号与生物力学对发育和疾病的影响，还有大量问题有待进一步研究。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Lydia Djenoune et al, Cilia function as calcium-mediated mechanosensors that instruct left-right asymmetry, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq7317
[2] Takanobu A. Katoh et al, Immotile cilia mechanically sense the direction of fluid flow for left-right determination, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq8148
