南昌起义后，党中央决定：立即南下，占领广东，取得海口，以求得到国际援助，再举行第二次北伐。于是，在起义的第三天就急匆匆地从南昌启程南下。最先出发的是朱德率领的南征第一纵队，虽然号称第9军，实际上只有一个营的兵力，大约400人；南征第二纵队司令是蔡廷锴，率领第10师约4500人紧随其后；叶挺率第11军为第三纵队；
起义军踏上南征的道路后，意外的艰难和挫折便相继而来。第一次遭受重大的打击和挫折，就是在出发的第二天，第二纵队司令蔡廷锴带领4500人突然叛变，这让周恩来等人措手不及。蔡廷锴与叶挺是广东同乡，过去两人的私人关系就不错。北伐军攻下武昌后，第10师扩编成第11军，陈铭枢任军长，下辖第10、第24两个师，师长分别是蔡廷锴和叶挺。1927年春天，第11军负责守卫武汉，因为武汉的汪精卫和南京的蒋介石对立，军长陈铭枢离开武汉，投奔了蒋介石，张发奎兼任第11军军长。由于蔡廷锴不是张发奎的老部下，而是陈铭枢的亲信，在张发奎手下感到受气，还担心随时会被解除兵权，所以亲近叶挺，当汪精卫发动“东征讨蒋”时，蔡廷锴不想与蒋介石打仗。借着这个机会，率部离开九江去南昌，有意脱离张发奎另谋出路。
叶挺率24师准备南昌起义时，动员蔡廷锴率第10师一起起义。据当事人回忆，南昌起义的当天，蔡廷锴的那一个师并没有真正参加起义的军事行动，因为处在叶挺、贺龙部队的中间，想跑也跑不掉，所以表面上没有反对意见。后来蔡廷锴在他的自传中坦承，参加南昌起义完全是被迫的，并对此回忆说：“叶挺与我秘密商谈，他说：‘我们攻下南京，是属于互相残杀，对革命前途没有意义，不如回广东休养。’我听叶挺如此表示，正中下怀，深表赞同。但他是共产党，自己是国民党，信仰不同，主张不同，只有等待时机再确定进退之策。过了几天，各军集中完毕，张（发奎）军长抵达江西，命令叶挺率我师及贺龙部占领南昌。占领南昌后，张军长召集师以上将领在庐山开谈话会，汪精卫也参加了会议。会谈的结果，仍然是兵分两路，向南京攻击前进。我在庐山住了两天，率师部直属队乘火车准备返回九江。抵达乐化站时，贺龙部在该处警戒，我下车问负责警戒的团长，他说：‘任何军队没有叶挺、贺龙的命令，不准通过。’我见此情形，于是，打电话向叶挺请示，他让我立即返回南昌。等到达南昌时，叶挺、贺龙已经将朱培德、程潜驻南昌部队缴械，在南昌成立了临时军政府。我当时退也退不了，更逃不了，只有俯首服从叶挺、贺龙的命令。”
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从蔡廷锴的这段自述中可以看出，他只是勉强服从叶挺，可是，那个时候共产党人对于如何掌握军队还缺乏经验，叶挺等人还顾及北伐时的战友情谊，认定蔡廷锴还是进步的，该师的主力第30团团长范荩是共产党员，事先表示坚决拥护起义，营长、连长中也有不少共产党员。第29团中也有不少共产党员，整个第10师的政工部门又是共产党人掌握的，所以一些领导人相信这支部队不会出问题。贺龙对旧军官的态度变化，是比较有经验并十分敏感的。在8月1日参加完参谋团的会议后，他看出了蔡廷锴被动的态度，回来就说：“应该把他扣留制裁！”旁边的一些人虽然态度缓和一些，但同样建议应该解除蔡廷锴师长的职务，至少应该调换一下，让他其他的部队中去任职。可是叶挺认为没有必要。周恩来开始对此也有犹豫，因为他刚刚到江西不久，对蔡廷锴并不太了解，所以，听从了叶挺的意见，也没有采取措施。 临时革命政府成立后，任命蔡廷锴担任军事委员会委员、第11军副军长、第10师师长兼左翼总指挥。
蔡廷锴接受这个职务时表现得非常犹豫，听说聂荣臻、周士第率第4军24师在马回岭开枪驱逐了张发奎，更加感觉到国共两党已不能相容，就想脱离起义军去找自己的老长官陈铭枢。 起义后按照原定计划，指挥部命令第10师于8月3日出发，限3天内占领抚州。蔡廷锴借这个机会，马上率队离开南昌向进贤县前进。当时，蔡廷锴第10师没有被改编，所有的军官也没有做任何调整，蔡廷锴对该师依旧指挥自如。
第10师下辖的第28团、第29团、第30团三个团中，蔡廷锴与第29团团长张世德交情最好，也把第29团视作心腹，部署在自己左右。当天，部队刚一离开南昌，在60里处宿营时，蔡廷锴马上召来张世德密商道：“我师现在已脱离虎口，今后如何行动，应该有一个妥善的计划。如果随叶挺、贺龙返回广东，他是共党，不会合作到底。如果听从张（发奎）军长的，又不知道什么时候能和他联系上。如今的计策，只有先与共党脱离关系，再作第二步打算。在本师有不少共产党员，30团团长以下干部都是共产党员，28团、29团也有不少共产党员，如果此时不清理，将来更是麻烦。” 张世德虽然是蔡廷锴的心腹，但他毫无政治头脑，见长官如此说，他马上表态道：“范团长及全团官长都是共党，我想不到。连我的团也有，我不确定到底谁是共产党员，如今改怎么办，听凭师长的缜密处置，我是坚决服从。” 见到自己的心腹这样表示，蔡廷锴后来回忆说，他此刻就“决心与共党分道扬镳”。当天晚上，他确定了第二天的行军计划，命令很少有共产党员的第28团为前卫，把第30团夹在中央，以第29团为后卫，密令张世德率第29团监视第30团。 8月4日凌晨，部队开拔时，第10师师部的传令兵才将此命令通知各团，部队随即向进贤城开进。
8月5日，各团完全到达进贤县城后。蔡廷锴马上布置解决共产党员和叛逃的计划，第28团占领了进贤县城的4个城门，第30团被安排到城内驻扎，第29团没有进城，仍然保持着随时出击的队形，在城外安营扎寨。蔡廷锴密令第28团团长，城内部队如果没有蔡廷锴师长的命令，不得走出城门一步。 对这一切，城内的范荩和第30团全然不知。当时党组织通知他们参加起义。可是并没有告诉他们应该防范蔡廷锴的叛逃。蔡廷锴让特务营布置好师部警戒，下令第30团架枪休息，并让全团军官即来师部听候训话。团长范荩事先并没有思想准备，率全团各营长、连长去了师部。 范荩刚刚离开，蔡廷锴就让事先从第28、第29团选定的一些“可靠”的军官，立马赶赴第30团，在全副武装的卫兵护送下，马上宣布“师长命令”，由刘占雄接任团长，一批军官又接任了营长、连长。这时，第30团团长范荩已率该团军官及政治部人员到达师部空地集合，发现特务营已经在周围紧密警戒，感到情况不对，然而已经没有办法。这时蔡廷锴在武装卫兵拥簇下走了出来，对他们说道：“前月，政治部报告28团中校团副魏某，说他通陈铭枢，伪造书信，张（发奎）军长不加审察，就把他枪决了，此事是非常冤枉阴险之事。当时不要说我打抱不平，就是全师官兵无不愤愤，使人不寒而栗。自魏某被枪决后，各级官长忧心如焚，纷纷向我请长假。我问他们为何请假，他们说怕枪决。他们说师长都不能保障我们，在此先例是朝不保夕，如果政治部再报告说我们通陈铭枢，一千条命都不够死，这样现象诚使人难忍。共产党员的努力，我是非常钦佩，但我是国民党，信仰不同。所以为保全本师，我不得不请本师共产党员暂行离开，各人的薪饷，当然发给，并且护送大家离开部队，保证大家的安全。”
蔡廷锴讲完话之后，立即命令副官处长给第30团的共产党员发路费，其中给了范荩200块光洋，给其他人光洋50元。接着，29团中的共产党员和政工人员也被押来，蔡廷锴下令“派兵护送”，实际上是将这些人看押起来。几天后行军到通往浙江的一个渡口时，才将这30多名共产党员放走。
当时张发奎得知第10师脱离起义部队后，曾发来一个电报，要蔡廷锴将部队中的共产党员全部枪毙，并公布在报纸上。所以当时社会上盛传蔡廷锴“枪决”了军中的共产党员，在当时一片“反共”的浪潮中，蔡廷锴本人也不好公开出来辟谣，所以此事以讹传讹，居然绝大多数人信以为真。当时南昌起义部队得知这一消息，因为不知道范荩等人的下落，也曾以为他们遇害，一面为之痛心，一面深恨蔡廷锴。直到新中国成立后后，一些当年被“给资遣散”的共产党员找到党组织说明情况，才证实了事情的真相。
蔡廷锴“和平”“清理”了内部共产党员之后，在进贤县城又住了两天，召集营长以上军官会议，决定：第10师发出通电，宣布脱离共产党；
第10师的叛逃，是南昌起义后共产党人受到的第一次重大打击和挫折。聂荣臻后来回忆起第10师时这样说过：蔡廷锴对我们党并不是真心拥护，部队又是在起义前一两天才赶到南昌的。本来应该加以调整，使我们能确有把握地掌握它，或者至少不能单独作前卫。10师的30团团长范荩，既是一个出名的团长，也是一位很忠诚的共产党员，这个团里还有一些共产党员在营、连两级工作。只要我们有所部署，完全可以把整个团掌握起来。但是起义胜利后，叶挺却认为蔡廷锴没有问题，盲目信任他，并认为蔡廷锴对打回广东抱热心态度，愿意听从指挥，什么措施也没有采取。结果被蔡廷锴钻了空子，四日到进贤就叛逃了，投他的老上司陈铭枢去了。这样，一下子搞掉了我们一个师。我们从南昌出发时听到这个消息，十分痛心。
