对于数字疗法而言，是否能够真正为医疗流程的各方，尤其是患者带来益处才是其能否发展的关键。这其中，具有循证证据是其成为有效疗法的核心要素之一。越来越多的国内数字疗法企业已经认识到这一点，并开始努力在临床研究上下功夫。
2月17日，数字疗法又再一次证明了其在医疗中的价值——数丹医疗（杭州数丹医疗科技有限公司）发布其探索性临床试验结果， 在全球首次证实40Hz声光干预有望预防健康群体脑部功能性连接变异，增强记忆功能并改善睡眠质量，从而实现对包括轻度认知损伤和阿尔茨海默病在内的认知障碍疾病的预防和早期干预。这款可用于健康人群脑部抗衰的40Hz护脑眼镜已获得欧盟认证，并于去年底在国内正式上市。
大脑比我们想象中衰老得更快
有史以来，人类就在追求长生不老，追求青春长驻。但延缓大脑衰老一直是一大难题。迄今为止，在人类生命体的研究中获诺贝尔奖最多的是脑科学，但大脑这个由上千亿神经细胞组成的器官与人体的关联至今还未被完全参透。这也导致了多数神经性的大脑疾病直到今日都几乎没有什么有效的治疗手段。
以阿尔茨海默症为例，这种中枢神经退行性疾病虽然仍未完全明确致病机理，但在各类研究中，发病率有一个共同趋势，即随着年龄的增加而上升，尤其80岁以上人群的发病率更是显著高于其他年龄段。这一趋势在不同地区的不同研究中都得到了印证。因此，阿尔茨海默症也被称为老年痴呆，大脑衰老被认为是其致病的重要原因之一。
解决阿尔茨海默症已经成为了全人类共同的愿望。
遗憾的是，从1998年开始，全世界先后有约100种阿尔茨海默症的药物投入测试，但只有屈指可数几种药物获批使用，且这些药品适应人群和症状高度受限，基本仅能对症处理，并不能逆转认知损害，缓解疾病，实际效果很不理想。现阶段，尚没有任何一款能改善认知的药品通过临床试验，预计在短期内也难以有此类产品注册获批。
冰冻三尺非一日之寒，阿尔茨海默症的发作并非突然到来，在此之前我们的大脑就已经在迅速衰老。多年的研究表明，阿尔茨海默症和认知障碍高度强相关：患者通常会先经历主观认知下降（SCD）-轻度认知障碍（MCI）-阿尔茨海默（AD）三个阶段。从主观认知下降进展到阿尔茨海默症确诊，通常需要十多年时间。
阿尔茨海默症的病程演化
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实际上，近来的研究发现，大脑比我们想象中衰老得更快。30-50岁是大脑衰老的加速期，40-50岁痴呆发病率比30-40岁高5倍，是大脑加速衰老最快的年龄段。
数丹医疗联合国内神经科学专家进行了真实世界研究，并基于国内数十万55岁以上（平均值70岁）老年大人群队列脱敏数据建立了模型。研究发现，轻度认知障碍人群在普筛中的比例高达20%。此外，脱敏7年随访训练数据集显示，若不加干预，基线认知正常的人群中或将有40%的人群在7年内进展为轻度认知障碍。
“轻度认知障碍老年群体在6年内发展成阿尔茨海默症的几率高于90%，比肺结节到肺癌的概率要高很多。这一现状让人非常不乐观。”数丹医疗联合创始人刘子煜向动脉网介绍道。
有没有办法通过软硬结合的神经调控数字疗法对大脑实施非侵入式认知刺激和认知训练，让大脑在衰老初期就得到干预，控制轻度认知障碍或阿尔茨海默症早期的进程，延缓衰老甚至实现病程逆转。这成为了数丹医疗成立的初衷。
这并非一件易事，即使对于数丹医疗堪称豪华的创始团队来说同样如此——其创始人兼CEO方骢博士在创立数丹医疗之前曾为依图医疗核心创始人，创立并负责依图医疗的全球业务；其核心团队也多有相应背景，是市场上少有的融合脑科学、医学、工程学、信息技术、智能软硬件等多学科交叉的团队。
全球首个40Hz物理干预健康人群探索性研究证实数字疗法有助于脑部抗衰
经过两年的努力，浙江大学医学院附属第二医院临床影像联合研究室的探索性研究结果近期在浙江省神经科学学会放射分会的一次研讨会上发布，在全球范围内首次证明了40Hz声光干预联合蓝光对健康受试者进行长效干预的安全性、稳定性及对健康受试者睡眠质量和大脑功能改善的有效性。
根据研究披露，参与这一研究的受试者使用蓝光联合40Hz声光干预手段进行了4周时间的干预。通过对比干预前后受试者脑部影像发现，40Hz声光干预显著增强了健康受试者大脑海马区和DMN区域中3个与记忆、运动相关的脑区神经连接性。研究还发现，左海马和DMN的增加趋势高于右海马——这与受试者均为右撇子，左脑与高级认知功能关系更为密切的事实相符。
此外，对比干预前后受试者脑部影像还发现，干预一个小时后，受试者的额顶叶执行功能脑区出现大面积激活。
海马区和DMN区域的有效连接在记忆提取过程中必不可少——通过研究认知受损人群的脑部影像可以发现海马区和DMN区域中间的功能连接强度降低，进一步对于阿尔茨海默症患者的研究发现同样的情况。
与此同时，研究发现健康受试者脑部的DMN内部功能连接性呈现增强趋势，与该领域全球顶尖企业Cognito（Cognito Therapeutics）在轻度认知障碍/阿尔茨海默症人群中的2期临床研究数据相吻合。因此，这些脑区神经连接性的增强代表这种干预手段或可实现对认知障碍的有效干预。
行为学结果分析上，蓝光联合40Hz声光干预改善睡眠的效果非常明显。参与研究的健康受试者在基线期的睡眠评估得分均大于6分（中位值7.5分），属于睡眠质量有改善空间的群体。在4周的干预后，他们的睡眠评估得分均显著下降（P = 0.028），中位值由基线的7.5分下降到5分，这意味着睡眠质量达到了最佳水平。
浙江大学医学院教授、博士生导师、主任医师暨浙医二院临床影像联合研究室主任张敏鸣作为临床PI完成了本次探索性研究。这位我国顶尖神经影像专家表示：“AD是一个缓慢进展的过程，患者往往到临床来看病的时候已经到了后期，没法逆转了。所以，如何进行早期筛查早期干预是我们非常关注的问题。我们研究室一直在关注大脑临床前期的病变，用客观的磁共振技术来发现患者的这种潜在规律。发现这种规律后，我们一直在探索用一些非药物可居家的物理干预方法。这次探索性研究结果显示，蓝光联合40Hz声光刺激作为一种可居家的、非侵入性的、非药物的方法来改善健康人群大脑功能和睡眠质量具备可行性。接下来，我们会开展针对轻度认知障碍患者的全国多中心临床研究，进一步验证该物理方法成为一种针对认知障碍乃至阿尔茨海默症早期的可靠有效的干预手段的临床可行性。”
研究团队表示将会在未来开展后续研究，建立非侵入式物理干预新方法的神经影像评价标准，并开展蓝光联合40Hz声光干预的多中心临床研究，以及该技术在多种神经退行性疾病领域的研究。
消费医疗多管齐下，
数丹医疗剑指千亿脑抗衰市场
如前所述，阿尔茨海默症等大脑退行性疾病需要“早发现、早诊断、早治疗”。国内一些地区也已开始定期进行老年人认知障碍的筛查。
● 创新思路，数丹医疗产品策略如何解决脑疾病干预痛点
毫无疑问，数字技术在“早发现”和“早诊断”上具有先天优势。在数丹医疗的NovoBrain脑新生产品中，数字疗法也承担了“早发现”和“早诊断”的工作。
“现在最大的问题是筛查出来的高危人群没有干预。没有普遍用得起的方便的干预手段，只能是密集随访。所以，筛查不是痛点，筛查后面的干预才是刚需痛点。”方骢博士向动脉网介绍道。
方骢博士认为，阿尔茨海默症缺乏有效药物的现状说明现行的药物研发思路可能需要调整：“并不是药企不优秀，或者是投入决心不够大。我们觉得本质上通过传统靶向药解决大脑退行性疾病的思路可能并不合适。首先，无论口服或者注射，药品通过循环系统穿越血脑屏障到达脑部病变区域，药效就降低了很大一部分。其次，对于一个系统性退行性疾病，靶标区域最多只有在服药时获得短时性的瞬时波峰。”
“大脑退行性疾病其实是一个电生理系统的萎缩和凋亡疾病。两年前，我曾经去美国斯坦福大学脑机接口实验室访问。他们认为其实大脑是一个电生理系统，大脑退行性疾病的解决方案或许应该从能量系统的方向去做解答。”她进一步补充道。
事实上，对大脑的非侵入式认知刺激从二十世纪六十年代就被持续引入——经颅电刺激便在此时问世，经颅磁刺激也在随后应用到临床。不过，因为此类设备干预场景发生在医院，这些干预手段并不适合长程高频干预的大规模应用。
随着各种检测技术的进步，科学家在研究中逐渐发现认知障碍患者脑电波中的伽马波段是紊乱和缺失的，并着手从这一方向入手探索解决问题的思路。
2016年，麻省理工学院大脑与认知科学系蔡立慧教授团队在《自然》上发布了研究成果，证明40Hz光照可以降低阿尔茨海默症模型小鼠大脑β样淀粉蛋白斑块的产生——这正是目前公认导致阿尔茨海默症发生的原因。随后的多项研究又进一步证明了这项干预技术可以改善大脑功能。
刘子煜向动脉网解释了40Hz光照的技术原理：“宏观上看，动物和人体实验证明40Hz光照可以产生稳定的伽马波形，进而提高大脑突触功能、连接性以及神经元细胞的活跃度，并提升各脑区之间的连通性。微观层面上，研究也发现伽马振荡有效激活了大脑内部的整个免疫系统。其一是小胶质细胞的活化，其二是大脑淋巴系统的活化。这套系统被认为是大脑有害蛋白及物质的排放通道。因此，在分子病理学层面上可以观察到有害蛋白及中间产物水平的降低。最终，研究观察到患者在临床层面上获得了昼夜节律的改善、认知功能提升以及脑萎缩的改善。这说明40Hz光照干预是有效的。”
“脑部疾病是一个10-20年的长程疾病。要求患者十年如一日，每天到医院接受电磁刺激，这是不可能的！所以，这就是为何电磁刺激在短期封闭环境中有效，但在真实世界的神内科室不太能得到广泛应用的重要原因。因此，我们认为居家方便是干预有效的首要条件，产品应该是按照这个思路来进行演化的。”方骢博士表示。
● 不断完善，站在巨人肩上的数丹医疗或将开启千亿大脑抗衰老赛道
在数丹医疗之前，知名数字疗法独角兽Cognito已经在40Hz光照干预上做了不少探索。其创始人正是开创40Hz光照干预大脑之路的蔡立慧教授，研发团队也多为行业顶流，堪称豪华。目前，其针对阿尔茨海默症的40Hz光照疗法已经完成了临床2期试验，其产品也获颁FDA的突破性创新产品称号。
Cognito的技术实力毋庸置疑，不过，昂贵的产品价格也非常人所能及。与此同时，作为一项新疗法，即使Cognito的产品同样也存在一些不足。这也给后来者留下了机会。
“我们发现，Cognito的临床实验在没有严重副作用的情况下居然有高达30%的脱组率。进一步研究才发现，受试者脱组的原因主要是40Hz光照频闪太过厉害，很难持续坚持。” 除开高昂的价格，方骢博士认为使用体验也是Cognito产品需要改善的部分。
“Cognito的产品采用的是单一发光二极管，就好比办公室的白炽灯在患者眼前1-2cm的位置持续闪烁。这让患者的确很难坚持。因此，我们下大力气开发了目前全球首个40Hz融合闪烁技术，并且获得了国家专利。”
所谓融合闪烁，是指该方案采用多个单色发光二极管，利用混色方案交替控制占空比保证40Hz闪烁。“这样既可以保证疗效，也可以大大改善使用体验。从真实用户的使用反馈来看，大家普遍表示每天坚持一个小时毫无问题。”方骢表示。
在供应链上，背靠我国强大制造能力的数丹医疗也具有比较优势。相比同行过万元的价格，数丹医疗的NovoBrain脑新生仅需几千元，且未来成本还能进一步降低。这就为产品的普适性打下了坚实的基础。
在真实世界中，患者个体差异很大。举例而言，部分同时患有眼疾的患者无法通过光照形式获得干预刺激。因此，产品也引入了声光结合，通过骨传导音频，以及经颅红外的方式提供干预。
此外，基于病情严重程度的不同，患者所需刺激的强度也不同，比如，已经有认知下降情况的用户所需要的刺激强度显然不同。因此，数丹医疗又在软件中加入了自动分析、参数可调的功能。
这背后则是强大的DataCore数据智芯。根据介绍，DataCore数据智芯包括医生个性化调参及干预推荐、医患管理及知识图谱管理和数据处理及分析等数据处理功能。它可以实现智能硬件和脑部多源信号的交互，根据患者病程数据和脑部影像等数字生化标志物对诊疗方案进行个性化调参，从而打造出非侵入式神经调控数字疗法平台，提供个性化诊疗方案。
“我们用人工智能和大数据分析技术确定消费级产品的显著响应阈值和医疗级产品的极显著响应阈值；且针对临床确诊病人会个性化调参，确保有效性和耐受性的最佳平衡。”刘子煜向动脉网表示。
这种满足用户多种需求及定制的能力背后需要强大的数据能力支撑，能够对大量来源和结构皆不同的数据进行采集、处理、解析和反馈。这也是数丹医疗的核心竞争力——其团队成员曾完成处理华西医院几十年的癌症数据，并获得了国家科技进步二等奖。
“实际上，任何很小的因素都会对基线产生影响。比如我们发现国内很多老人在认知障碍测试的得分上平均会比国外低3-4分——这是因为中国老年群体整体教育水平有限，对于测试题目的理解就会产生影响，进而影响到得分。这就是一个例子。我们需要把这些都考虑在内，设计出最适合用户的训练分类和方式，以及相应的互动形式和可视化方案。这对于数据的处理能力提出了很高的要求。”他补充道。
基于出色的人工智能及大数据能力，数丹医疗对过往5年的全球非药物干预刺激的实验结果进行了深入挖掘，生成了基线标准数据库。再结合基于国人特征的真实世界认知状态数据形成了数据集，从而对模型进行训练，生成了对国人状况有针对性的算法模型。目前，这套核心算法正在申请国家专利。
数丹医疗之所以如此重视用户体验，与其发展方向有关。基于强大的技术实力和高估值造成的压力，Cognito采用自上而下的方式，直接瞄准阿尔茨海默症的攻关。一旦完成可以建立较高的门槛，但受益者群体相对更小，且其过程必然十分漫长曲折。
相比之下，作为初创企业，数丹医疗选择自下而上、多管齐下的策略，利用医疗级和消费级产品的分级分别覆盖认知障碍人群和健康人群。这其中，医疗级产品中的认知训练二类证有望在2023年上半年获批，涉及三类证的认知刺激部分则将在年内完成型式检验报告并开启临床研究。
不难看出，数丹医疗更看重技术的普及，希望为为数众多的轻度认知障碍患者和健康人群提供干预手段。要知道，仅认知障碍人群就有5000万之多。如果将30岁以上人口的大脑抗衰老需求考虑在内，则最高可以覆盖5亿人群体。
这当然是一个巨大的市场，但更为重要的是，包括你我在内，或许也将会从中获益。就让我们对未来报以期待，相信脑疾病终将有被攻克的那一天。
*封面图片来源：123rf
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