关羽丢掉荆州，又被孙权杀死，刘备对这笔仇恨一直耿耿于怀。
公元221年七月，刘备决意出兵攻打东吴，要替关羽报仇。
刚开始，孙权曾急忙派人求和，刘备坚决不答应。东吴将领李异、刘阿等无奈应战，都吃了败仗。
来年二月，武陵一带的原住民被马良策反，纷纷响应，蜀军士气大振，于是兵分多路，深入东吴境内。
六月，东吴大将陆逊火烧连营，蜀军大败，刘备狼狈而逃。
八月，刘备在白帝城气得病倒。蜀军战败的消息传开后，蜀国境内又发生了骚动，一些平日不安于室的地方势力趁机起来闹事，加之马超又死了，刘备越想越难过，病重加重不少。来年四月，刘备于弥留之际，正式召见身边群臣，宣布诏令"托孤于诸葛亮，尚书李严为副"，其它该交代的都交代完了，刘备也就瞑目了。
