公元46年（建武二十二年），匈奴贵族之间爆发了争立单于的斗争，互相猜忌，出现了裂痕。加上蒙古草原上连年旱灾和蝗灾，“人畜饥疫，死耗太半”，匈奴分裂为南北两部。汉光武帝接受南匈奴归附，令其入居云中，东汉政府每年供给南匈奴一定数量的粮食、牛马及丝帛等物资援助，并置使匈奴中郎将率兵保护其安全。南匈奴单于则遣侍子入朝，分置诸部于北地、朔方、五原、云中、定襄、雁门、代郡、西河等缘边8郡，协助东汉防御边疆安全和北匈奴的侵扰。公元216年，南匈奴呼厨泉单于去邺城拜见曹操，曹操分南匈奴为5部——匈奴汗国不复存在，困扰汉朝数百年的北方外患终告一段落。
南匈奴归附东汉后，留在蒙古草原上的北匈奴势力大大削弱。在南北交战中，北匈奴数次被南匈奴击败。至汉明帝和汉章帝时，东汉的国力已逐渐恢复至巅峰状态，遂开始对北匈奴大举反击。
公元73年（汉明帝永平十六年），窦固率部分兵4路，深入北匈奴腹地，取得了“天山之战”等一系列重大军事胜利，往北追至蒲类海（新疆巴里坤湖），并留屯于伊吾卢城（新疆哈密）。到汉章帝时，在汉军和南匈奴连续打击之下，北匈奴日益衰弱，先后有数十万人入塞投降。
公元89年（汉和帝永元元年），窦宪和耿秉等率领汉朝和南匈奴联军大举北进，出塞3000余里，与北匈奴单于大战于稽落山，连战皆胜，北匈奴投降的人前后达到20余万人。汉军中军将领班固作颂于燕然山（今蒙古国杭爱山），勒石记功而还。
公元90年，窦宪决定彻底消灭北匈奴，遂派耿夔、任尚等率兵出居延塞，远袭金微山（今阿尔泰山），大破北匈奴单于的军队，斩杀阏氏、名王以下5000余人。北匈奴单于率领数骑西逃。金微山一役，汉军出塞5000余里，是汉军远征史上行程最远的一次。此后，北匈奴残部越过中亚、西亚，迁往欧洲，在今匈牙利定住下来，与当地民族融合，形成了匈牙利族。
新朝末年，居住于今青海、甘肃及西藏等地区的羌人乘中原兵乱，大量入居塞内，与汉人杂居。更始帝时期和赤眉军起义时期，羌人多次侵扰金城、陇西等郡。隗嚣无力镇压，遂采取安抚手段，与之结好，并利用他们共同抗拒东汉军队。东汉统一陇西后，汉光武帝采纳司徒掾班彪的建议，设置护羌校尉，驻凉州，管理羌人事务。但先零羌、烧当羌等一再叛汉朝，攻袭边郡。从汉光武帝建武至汉和帝永元年间，东汉政府与诸羌进行了十几次较大规模战争，镇压了叛汉诸羌，安定了陇西一带地区，保证了边境的稳定与统一。
但到了东汉后期，随着统治阶级日益腐朽，加之对诸羌的治理方针不当，羌人所受的盘剥与压迫越来越重，边疆地区的汉羌矛盾再次陷入危机，又爆发了3 次大规模的诸羌武装叛汉斗争。这些叛乱最终都被东汉镇压下去了。
东汉平羌的百年战争，所耗军费共达千亿计，挖空了东汉的国库和财政根基，成为了东汉中后期最深的政治泥潭，陷入而不能自拔，也直接为黄巾起义的爆发和东汉的灭亡埋下了伏笔。
东汉时，东汉政府在越南北部设置了交趾郡、九真郡、日南郡。东汉初，锡光任交趾太守，任延任九真太守，教越民耕种技术，设立学校，传播先进文化，对改变当地落后状态起了很大促进作用。但后来苏充任交趾太守，对越人加重剥削，引起越人强烈不满。
公元40年（建武十六年），交趾的征侧、征贰起兵反汉，得到了九真、日南等地人的响应，很快攻占60多座城池。征侧和征贰自立为王，就是越南历史上著名的“二征王”。“二征王”不久就被伏波将军马援镇压。
东汉在镇压“二征王”、平定安南之后，在政治、经济、文化等方面进行了一些改革，如穿渠溉田，发展农业生产，废除残暴的“越律”十余条等。东汉先进的经济、科技、文化等给越南以深刻的影响，华夏文化大规模传入越南。
公元46年，匈奴内部发生分裂，乌桓各部乘机摆脱了匈奴控制。南匈奴归附东汉后，乌桓也向东汉表示臣服。汉光武帝封郝旦等大小酋长80余人为侯王君长，使其居住于幽州、并州缘边10郡境内，并招募乌桓人内附，在上谷郡宁县设护乌桓校尉，监领乌桓各部。东汉每年给乌桓人衣食，利用他们善于骑射特点，让他们助守边防。乌桓各部世代为东汉守边，实际上成了一支世袭的雇佣军队，直到魏晋时期，乌桓铁骑仍名闻天下。
南匈奴和乌桓相继归附东汉后，鲜卑各部也遣使通好。公元54年（建武三十年），鲜卑接受了东汉的封号，也受护乌桓校尉监护。东汉还收买鲜卑部落大人，使之专门对付北匈奴。东汉中期灭北匈奴的燕然山之战和金微山之战后，北匈奴残部西迁。汉军撤离后，鲜卑族乘机占领了匈奴故地，与散居在原地的十余万落匈奴人融合在一起，势力迅速强盛起来。东汉末年以后，鲜卑族逐渐摆脱对东汉的依附，并成为在一支活跃在北方的威胁力量。
东汉时期，印度、缅甸等国与中国的关系也更为密切。据记载，公元94年（永元六年），永昌境外的敦忍乙王莫延曾派遣使者来访，双方互赠礼物。公元97年，缅甸北部的掸国王雍由调派遣使者向汉朝赠送珍宝。东汉政府则以金印回赠。公元120年（永宁元年），雍由调再次遣使来汉，并“献乐及幻人”。缅甸的音乐和杂技，在当时深受欢迎。
自从佛教传入中国以后，汉朝与印度的联系就日趋密切。特别是汉明帝派人去印度取经以后，大量印度僧侣来到中国，译佛经，传佛学，对中国的文化思想产生了重大影响。
在东汉末年，朝鲜半岛北部先后兴起了高句丽和百济两个国家。两国的发展水平虽略有不同，但都处在由原始社会向阶级社会过渡阶段。在东汉强烈影响下，他们并没有向奴隶社会发展，而是模仿汉朝的政治制度从而走上了封建化道路。
在日本列岛上，居住着大和民族的先祖。东汉时，日本列岛上有100多个小国。公元57年（建武中元二年），日本倭奴国王遣使入东汉首都洛阳进贡，贡品为10名生口（男女奴隶）、10根长棍、10捆粗麻，表示愿为汉臣藩，求汉光武帝赐名。汉朝以其人矮，遂赐“倭国”。其王又求汉朝皇帝赐封，汉光武帝又赐其为“倭奴王”，并赐封“汉倭奴国王印”金印。这颗金印已于1784年在日本九州志贺岛出土，成了日本国宝，并作为中日两国最早友好交往的见证藏于福冈市博物馆。
自张骞出使西域之后，通过丝绸之路，汉朝与中亚、欧洲建立了经常性的贸易关系。公元97年（永元九年），班超曾派副使甘英出使大秦国（罗马帝国），一直到达条支海（波斯湾）。甘英这次出使，虽然没有直接开辟与大秦通商的道路，但也反映出东汉要与欧洲建立关系的愿望。公元166年（延熹九年），大秦商人由海路来到洛阳，以大秦王安敦的名义，赠送汉桓帝一些礼物，这也是世界中古史上东西方两大最强帝国的唯一一次官方接触。此后，东汉与罗马的贸易关系更为频繁。
永平十六年（公元73年），奉车都尉窦固出兵攻打匈奴，著名史学家班彪的幼子班超随从北征，在军中任假司马（代理司马）。假司马官很小，但它是班超投笔从戎的第一步。班超一到军旅中，就显示了与众不同的才能。他率兵进攻伊吾（今新疆哈密西四堡），战于蒲类海（今新疆巴里昆湖），小试牛刀，斩俘众多。窦固很赏识他的军事才干，派他和从事郭恂一起出使西域。
经过短暂而认真的准备之后，班超和郭恂率领36名部下向西域进发。班超先到鄯善（今新疆罗布泊西南）。鄯善王对班超等人先是嘘寒问暖，礼敬备至，后突然改变态度，变得疏懈冷淡。班超凭着自己的敏感，估计必有原因。果然匈奴也遣使到鄯善来了，班超率领36人趁夜奇袭匈奴使节的大营，杀死了匈奴使者，安抚鄯善王。鄯善王答应归附汉朝。
接着，班超出使于阗，故技重施，杀死了蛊惑于阗王偏向匈奴的巫医，安抚于阗王也归附汉朝。紧接着，班超又出使疏勒成功。
汉明帝去世后，汉章帝即位。班超受命回国。疏勒举国忧恐。都尉黎弇说：“汉使弃我，我必复为龟兹所灭耳。诚不忍见汉使去”。说罢，黎弇拔刀自刎而死。
班超率部至于阗。于阗国王侯百姓都放声大哭，说：“依汉使如父母，诚不可去”。不少人还抱住班超的马腿苦苦挽留。班超见状，自知于阗父老决不会让他东回，而他也想留在那里，完成他立功异域的宏愿，便毅然决定，不回汉朝，重返疏勒。
汉章帝五年（80年），班超上书给汉章帝，分析西域各国形势及自己的处境，提出了要趁机平定西域各国的主张，其中重要一条核心内容就是“以夷制夷”。
此后，班超尽心尽力经营西域20年，正确地执行了汉朝“断匈奴右臂”的政策，自始至终立足于争取多数，分化、瓦解和驱逐匈奴势力，因而战必胜，攻必取。班超不仅维护了东汉的安全，而且加强了与西域各族的联系，为多民族国家的形成、巩固和发展作出了卓越贡献。西域50多个国家归附汉朝，班超最终实现了立功异域的理想。汉和帝封班超为定远侯，后人称之为“班定远”。
班超之后，其子班勇继承父业，再通西域，使东汉维持了在那里的统治。父子二人立下了不朽的功勋。东汉统一西域地区战争的胜利，不仅扩大了疆域，巩固了统一的多民族封建国家统治，而且保证了丝绸之路畅通，促进了中西方经济文化交流。
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